НАБУТІ ГЕМОЛІТИЧНІ АНЕМІЇ

Імунні гемолітичні анемії

Імунні гемолітичні анемії — це велика гетерогенна група захворювань. Антитіла пошкоджують еритроцити або еритро- каріоцити, що призводить до передчасної їх загибелі.

При ізоімунних, або алоімунних, гемолітичних анеміях ан­титіла до антигенів еритроцитів хворого потрапляють в ор­ганізм хворого ззовні. Це спостерігається при гемолітичній хворобі новонародженого. Організм матері виробляє антитіла, а через плаценту вони надходять до системи кровообігу дити­ни. Другий приклад — гемоліз при трансфузії еритроцитів, несумісних за системами ABO, Rh чи іншими.

При трансімунних гемолітичних анеміях антитіла матері, в якої виявлено автоімунну гемолітичну анемію, проникають крізь плаценту і спричинюють гемолітичну анемію в дитини.

Гетероімунні (гаптенові) гемолітичні анемії спричинюють­ся появою на поверхні еритроцитів хворого нового антигену, який може утворюватись унаслідок фіксації на поверхні ери­троцитів ліків, які вживає хворий.

Гаптеном може бути також вірус, фіксований на поверхні еритроцитів. Антитіла до вірусу можуть фіксуватися разом з ним, що призводить до загибелі еритроцита.

При автоімунній гемолітичній анемії антитіла виробляють­ся до власного незміненого антигену. У цих випадках імунна система сприймає власний антиген як чужий і виробляє від­повідні антитіла.

Автоімунна гемолітична анемія

Усі автоімунні гемолітичні анемії (АІГА) поділяють на ідіопатичні та симптоматичні. Симптоматична АІГА виникає на фоні інших захворювань, що ускладнюються автоімунни­ми цитопеніями. До цих захворювань належить хронічний лімфолейкоз, мієломна хвороба, злоякісна лімфома, систем­ний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та ін. АІГА, що виникає без видимої причини, слід віднести до ідіопатичних форм.

Етіологія та патогенез. За серологічними характери­стиками антитіл до антигену еритроцитів периферичної крові розрізняють такі АІГА: 1) з неповними тепловими аглютиніна­ми; 2) з неповними тепловими гемолізинами; 3) з повними хо­лодовими аглютинінами; 4) з двофазними гемолізинами.

Клінічна картина різних форм ATEA визначається характе­ром антитіл та антигену.

Повні холодові аглютиніни спричинюють аглютинацію еритроцитів як in vivo, так і in vitro за зниженої температури. На холоді відбувається склеювання еритроцитів у тих части­нах тіла, де спостерігається найнижча температура (капіляри пальців верхніх і нижніх кінцівок).

Неповні теплові аглютиніни фіксуються на еритроцитах, не спричинюють їх аглютинації. Але вони порушують активність клітинних ферментів, змінюють проникність мембран еритро­цитів для Na⁺. До Fc-фрагмента антитіл, пов'язаних з антиге­ном еритроцитів, фіксуються макрофаги, які відщеплюють від клітин частку мембрани. Еритроцити зменшуються в розмірах, частина їх повністю знищується макрофагами, з’являються мікросфероцити.

Комплемент також може спричинювати лізис еритроцитів у судинному руслі. Таким чином, більшість АІГА супроводжу­ються внутрішньосудинним гемолізом.

Клініка. Початок захворювання може бути поступовим або гострим.

Хворий на АІГА з холодовими аглютинінами не переносить холоду. У крові — анемія, ретикулоцитоз, підвищення рівня непрямого білірубіну. Спостерігаються жовтяниця, збільшен­ня печінки, а в деяких хворих — селезінки.

При ідіопатичних формах можливі значні коливання кількості лейкоцитів. При гострих формах АІГА — до 50 ■ 10⁹/л — 70 • 10⁹/л із зсувом лейкоцитарної формули до промієлоцитів. Але мо­же бути і значна лейкопенія.

Для АІГА з тепловими гемолізинами характерне виділен­ня чорної сечі. У багатьох хворих виявляють гемосидерин, підвищений рівень уробіліну. Іноді гемолізинова форма усклад­нюється тромбозами периферичних вен. Можливий біль у животі, зумовлений тромбозом мезентеріальних судин.

У кістковому мозку червоний паросток гіперплазований. Діагноз АІГА підтверджується позитивною прямою пробою Кумбса або методом агрегатгемаглютинації.

Лікування всіх форм імунних та автоімунних гемолі­тичних анемій однотипне. Призначають глюкокортикоїдні гормони (по 1—2 мг/кг маси тіла). Зменшення дози можли­ве після повної нормалізації або значного поліпшення показ­ників крові. Зменшують дозу поступово під контролем по­казників крові.

Але лікування преднізолоном нерідко дає тимчасовий або неповний ефект. У таких випадках показана спленек- томія. Ще один спосіб лікування — застосування імунодепре- сантів (меркаптопурин, імуран, циклофосфан, вінкристин, метотрексат).

Гемотрансфузії проводять тільки за життєвими показання­ми при важких гемолітичних кризах. Доцільне переливання відмитих або розморожених еритроцитів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави — Мікелі)

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) належить до набутих гемолітичних анемій, які спричинюються змінами структури мембрани еритроцитів.

Захворювання зустрічається дуже рідко — у двох на 1 млн осіб різних віку та статі.

Етіологія та патогенез. Відомо, що в основі внут- рішньосудинного гемолізу еритроцитів лежить еритроцито- патія, яка пов'язана з дефектом мембрани еритроцитів. Це зу­мовлює підвищену чутливість еритроцитів до впливу компле­менту сироватки. Виявлено різноманітні біохімічні порушен­ня, що свідчать про глибокі структурні дефекти мембрани еритроцитів. Окрім еритроцитів, при ПНГ до патологічного процесу залучаються гранулоцити та тромбоцити.

Подібні зміни пояснюють підвищену сприйнятливість хво­рих на ПНГ до інфекції, яка у свою чергу активує компонент СЗЬ комплементу, а підвищена чутливість тромбоцитів до ком­плементу сприяє розвитку тромботичних ускладнень (основну роль у їх виникненні відіграє еритроцитарний тромбопластин).

Наведені дані лягли в основу клонової теорії патогенезу ПНГ. За даними багатьох дослідників, унаслідок соматичної мутації в кістковому мозку з'являється клон стовбурових клітин, які мають біологічну перевагу над нормальними стов­буровими клітинами та продукують ПНГ-дефектні еритроци­ти, гранулоцити та тромбоцити.

У патогенезі гемолізу при ПНГ велике значення має зни­ження pH крові (нижче за 7,2) та підвищення чутливості ери­троцитів до зниження pH. Такі чинники, як інфекція, гемо- трансфузія, тривале застосування препаратів заліза, можуть спровокувати гемоліз.

Клініка. Захворювання розвивається поступово, іноді гостро. Цьому можуть передувати інфекція, інтоксикація, кон­такт із токсичними речовинами.

Хворі скаржаться на слабість, задишку, серцебиття, запамо­рочення. Вони звертають увагу на жовтизну склер, шкіри та слизових оболонок, темний колір сечі, особливо вранці. їх час­то непокоїть головний біль, іноді біль у животі, тромбофлебіт різної локалізації. Часто саме тромботичні ускладнення можуть бути причиною смерті хворих (тромбози судин головного моз­ку, вінцевих судин, судин черевної порожнини та печінки).

Надмірне накопичення заліза в сечовидільних органах є однією з головних причин виникнення в них інфекційних ус­кладнень, іноді з розвитком ниркової недостатності.

Перебіг ПНГ у деяких хворих має певні особливості. За­хворювання може початися з фази гіпоплазії кровотворення. Іноді гіпоплазія розвивається в більш пізніх стадіях ПНГ.

У крові виявляють нормо- або гіпохромну анемію різного ступеня, помірний ретикулоцитоз, лейко- та тромбоцито­пенію. У лейкоцитарній формулі — нейтропенія з відносним лімфоцитозом.

У мієлограмі спостерігаються ознаки посилення еритропо- езу, іноді збільшується кількість плазматичних клітин та тка­нинних базофілів.

У трепанобіоптаті виявляють гіперплазію кровотворної тканини за рахунок збільшення кількості еритронормоблас- тів, накопичення гемолізованих еритроцитів у отворах розши­рених синусів, великі ділянки крововиливів.

Підвищується рівень вільного гемоглобіну в плазмі крові, виникає гемоглобінурія. Але найбільш постійним симптомом є гемосидеринурія. Унаслідок систематичної втрати заліза із сечею дуже часто розвивається дефіцит заліза, який також сприяє розвитку анемії при ПНГ.

Діагностика та диференціальна діагностика.

Окрім того, можна використовувати тест градієнтного цен­трифугування еритроцитів, який дозволяє виявити фракцію атипово легких еритроцитів, що характерно для ПНГ.

При диференціації ПНГ з АІГА з тепловими гемолізинами проводять перехресну сахарозну пробу з використанням си­роватки крові хворого та еритроцитів донора, що допомагає виявити гемолізини.

Диференціальний діагноз слід проводити з АІГА, а також з гіпопластичною анемією, що перебігає із синдромом ПНГ. Вирішальне значення мають результати дослідження кістко­вого мозку, а також трепанобіопсії, сахарозної проби та про­би Хема.

Лікування. Патогенетичний метод лікування ПНГ не розроблений. Існують програми з корекції окремих синд­ромів. Глюкокортикоїдні гормони іноді сприятливо вплива­ють на перебіг процесу. Але, як правило, ефективність тако­го лікування дуже мала.

Основним методом терапії ПНГ є трансфузії відмитих (не менше ніж 6 разів) або розморожених еритроцитів. Перели­вання свіжозаготовленої крові протипоказане. Це може поси­лити гемоліз і призвести до гемоглобінурії.

Об'єм та частота переливань залежать від стану хворого і вираженості анемії. Унаслідок частих гемотрансфузій у хво­рих швидко утворюються ізоантиеритроцитарні антитіла і на­ступне переливання супроводжується посттрансфузійними реакціями. У таких випадках кров підбирають за допомогою непрямої проби Кумбса, а отриману еритроцитну масу відми­вають не менше ніж 5—6 разів або використовують розморо­жені еритроцити, також підібрані за допомогою непрямої проби Кумбса.

Застосовують анаболічні гормони протягом 2—3 міс, пре­парати заліза в малих дозах, антиоксидантні препарати (вітамін Е). При тромботичних ускладненнях призначають антикоагулянти прямої та непрямої дії.

Останнім часом хворим на ПНГ проводять трансплантацію алогенного кісткового мозку, який підбирають за системою HLA (з попередньою імунодепресією циклофосфаном).

Прогноз при ПНГ несприятливий.

Апластична анемія

Апластична анемія (арегенераторна, гіпорегенераторна, панмієлопарез, панмієлофтиз, хвороба Ерліха, хвороба стовбу­рових клітин) — це захворювання системи крові, основним проявом якого є пригнічення продукції кістковим мозком клітин мієлоїдного ряду — еритроцитів, гранулоцитів, тром­боцитів.

Класифікація. Виділяють 2 основні групи апластичних анемій: природжені (конституціональні) та набуті (первинна та вторинна) різної етіології. До набутих відносять ідіопатич- ну форму, етіологія якої не з'ясована.

Залежно від характеру ушкодження виділяють форми з ура­женням трьох паростків кровотворення (апластична анемія) і з переважною депресією еритропоезу та відносно збереженим лейко- і тромбопоезом (парціальна червоноклітинна аплазія).

Етіологія та патогенез. Причини хвороби в 50—78 % випадків з'ясувати неможливо. Ці випадки відносять до ідіопатичних форм захворювання.

Депресію кровотворної тканини можуть спричинити різно­манітні чинники екзогенного та ендогенного походження. До облігатних чинників, яким властивий мієлотоксичний ефект, відносять іонізуючу радіацію, деякі речовини, до складу яких входить бензольне кільце, протипухлинні препарати, неор­ганічні сполуки миш'яку.

Найчастіше згадані апластичні анемії спричиняються вжи­ванням різних ліків, які можуть справляти факультативний мієлотоксичний вплив, не пов'язаний з дозою та тривалістю застосування. До таких ліків належать антибактеріальні пре­парати, препарати саліцилової кислоти, антигістамінні, про­тималярійні, антитиреоїдні, протитуберкульозні засоби, пре­парати золота та ін.

Щодо хімічних речовин, то необхідно назвати бензол та

його похідні, особливо при тривалій експозиції. Пригнічува­ти кровотворення можуть продукти перегонки нафти, пести­циди, особливо хлорорганічні.

Гіпопластична анемія може розвиватися також після вірус­ного гепатиту, туберкульозу, вагітності. Етіологію консти­туціональної гіпопластичної анемії, що виникає в дитячому віці, пов'язують з успадковуванням патологічного гена одного з батьків за рецесивним типом. Описано випадки захворю­вання дітей, які народилися від міжродинних шлюбів.

На основі сучасних уявлень про нормальний гемопоез ство­рено концепції, що охоплюють можливі патогенетичні ме­ханізми виникнення апластичних анемій:

зменшення кількості стовбурових клітин унаслідок невідо­мого дефекту в самих клітинах;

дефект у мікрооточенні, тобто в стромальних елементах і судинній мікроциркуляції;

аномальний контроль імунної системи за гемопоезом. Автоімунний генез захворювання був доведений тільки для частини випадків червоноклітинної аплазії (парціальної чер- воноклітинної аплазії). При цьому захворюванні виявлено імунні конфлікти, що зумовлюють утворення антитіл до ядер еритробластів або еритропоетину, а це призводить до внут- рішньокістковомозкового гемолізу. Механізм розвитку біль­шості гіпопластичних анемій невідомий.

Клініка. Захворювання уражує осіб будь-якого віку, але найчастіше молодого та середнього. Початок захворювання поступовий, а іноді дуже гострий.

У хворих розвивається анемія різної вираженості, тромбо­цитопенія з усіма клінічними проявами (петехіальна висип­ка на шкірі, носові, ясенні та шлунково-кишкові кровотечі, крововиливи в головний мозок, менорагії). Наслідком знач­ної нейтропенїї можуть бути такі інфекційні ускладнення, як пневмонія, отит, пієліт, запальні зміни слизових оболонок но­сової і ротової порожнин, прямої кишки, некротичні процеси. Периферичні лімфатичні вузли, печінка та селезінка не збільшені.

В одних випадках хвороба прогресує швидко і хворий по­мирає через кілька місяців, в інших — перебігає хронічно, з періодами загострення та часткової ремісії.

У крові — нормохромна анемія, лейкопенія за рахунок гра­нулоцитів, тромбоцитопенія. ШОЕ, як правило, збільшується до 30—50 мм/год. У кістковому мозку — зменшення кількості мієло- і мегакаріоцитів, збільшення кількості лімфоцитів, плаз­матичних клітин, тканинних базофілів, одиничні еритро- та нормобласти. У трепанобіоптаті клубової кістки «жировий» кістковий мозок переважає «клітинний». Вміст заліза в сиро­ватці крові в більшості хворих підвищений.

Про важкий перебіг апластичної анемії свідчать такі показ­ники: 1) вміст жирової тканини в кістковому мозку менший за ЗО % за відсутності мегакаріоцитів; 2) кількість тромбо­цитів до 20 • 10⁹/л; 3) кількість нейтрофілів від 250 до 500; 4) кількість ретикулоцитів від 0,5 до 1 %.

До сприятливих ознак відносять подразнення червоного паростка. При ретикулоцитозі можна досягти ремісії.

Діагностика та диференціальна діагностика. Діагностика апластичної анемії ґрунтується на даних аналізу периферичної крові, мієлограми та трепанобіопсїї.

Диференціальну діагностику слід проводити з алейкеміч- ною фазою гострого лейкозу, злоякісними новоутвореннями, ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, туберкульозом, В₁₂-дефіцитною анемією.

Гострий лейкоз може дебютувати глибокою панцитопенією та геморагіями. У мієлограмі виявляють бластну метаплазію кісткового мозку. Але треба пам'ятати, що гіпопластична ане­мія може передувати виникненню гострого лейкозу.

При злоякісних новоутвореннях (частіше травного каналу) зміни в кістковому мозку можуть спричинюватися токсичним впливом пухлин, а також (або) метастазуванням пухлини в кістковий мозок, що зумовлює депресію кровотворної ткани­ни. У кістковомозковому пунктаті можна виявити пухлинні клітини (метастази). Тому хворі на гіпопластичну анемію по­требують ретельного обстеження.

Окрім того, висока гарячка більш характерна для пухлини, туберкульозу, сепсису, септичного ендокардиту або системно­го червоного вовчака, ніж для гіпопластичної анемії.

В₁₂-дефіцитна анемія відрізняється від гіпопластичної анемії наявністю неврологічних порушень, атрофією слизової оболонки шлунка, мегалобластозом у кістковому мозку, пози­тивною терапевтичною дією вітаміну B₁₂.

Лікування. Оскільки патогенез гіпопластичної анемії недостатньо вивчений, то й лікування її переважно симпто­матичне. Разом з тим отримано дані про ураження клітин-по- передників кісткового мозку при цьому захворюванні. Однак при гемодепресіях цей механізм не завжди є головним, тому

1 трансплантацію кісткового мозку не можна розглядати як патогенетичний метод терапії.

Хворим на гіпопластичну анемію призначають гемотранс- фузії, гормональні препарати (глюкокортикоїди, анаболічні гормони), антилімфоцитарний глобулін, колонієстимулюваль- ні фактори. За показаннями проводять спленектомію.

Глюкокортикоїдні гормони призначають усім хворим з розрахунку 1—2,5 мг/кг маси тіла. Лікування проводять про­тягом 10—15 днів. Лікування преднізолоном триває 1 міс, у подальшому дозу препарату поступово зменшують.

Анаболічні гормони та андрогени застосовують у дозі 1—

2 мг/кг протягом 4—6 міс.

За відсутності ефекту від консервативної терапії методом вибору є спленектомія. Ефект спленектомії обумовлений тим, що селезінка є основним лімфоїдним органом, що виробляє антитіла і містить лімфоцити, які беруть участь у клітинних цитотоксичних реакціях.

З огляду на роль Т-токсичних лімфоцитів у патогенезі за­хворювання застосовують високі дози антилімфоцитарного глобуліну — по 15 мг/кг маси тіла протягом 5—7 днів, а також імунодепресанти.

Переливають еритроцитну масу, при гіпопластичній анемії з гемолітичним компонентом застосовують тільки відмиті або розморожені еритроцити. Потреба в трансфузіях у різних хво­рих, безумовно, неоднакова. При підвищенні рівня гемоглобіну до 80—90 г/л зникає гіпоксія тканин. Переливання 240—250 мл крові протягом тижня підтримує рівень гемоглобіну, тому частіші трансфузії не потрібні.

У разі значного геморагічного синдрому показане вливан­ня тромбоконцентрату. Прогноз несприятливий.