Профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий

Было показано, что адекватная антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП играет большую роль в предотвращении инсульта, чем атиаритмическая терапия [66, 135, 133]. По данным Peικ∙ιdo S.

ФП. Была показана необходимость увеличить использование антикоагулянтов у пациентов с пароксизмальной ФП в соответствии с клиническими рекомендациями [55].

На сегодняшний день наиболее изученным и эффективным средством профилактики инсультов у пациентов с ФП остаются АВК и, в частности, варфарин [6, 29, 67]. Рандомизированные исследования доказали, что прием АВК в подобранной дозе пациентами с ФП снижает риск развития инсульта на 64-66% по сравнению с плацебо, в то время как прием дезагрегантов снижает этот риск только на 22% [64, 46].

В 2000 г. в США насчитывалось более 2 млн. пациентов, имеющих ФП, средний возраст которых составлял 75 лет. Частота инсультов, связанных с ФП, колебалась от 1,5% у лиц среднего возраста до 23,5% у тех, кому за 80 лет. Было установлено, что ежегодный риск развития инсульта при неклапанной ФП без приема варфарина составляет 3-5%, в то время как его прием на 70-80% уменьшает эмболические события в случае адекватной антикоагулянтной терапии [126].

В исследовании SPAF-I (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study) было показано, что варфарин и аспирин превосходят плацебо при профилактике инсульта у пациентов с ФП [134]. При этом варфарин снижал риск инсульта на 66% в сравнении с плацебо. Согласно данным исследования SPAF-II, варфарин и аспирин одинаково эффективны при первичной профилактике инсульта у пациентов с ФП.

В исследовании AFASAK (Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulant Therapy Study), выполненном в Дании, получены данные о неоспоримом превосходстве варфарина над аспирином: инсульт развился у 5,7% пациентов группы плацебо, у 5,1% получавших аспирин и у 1,5% больных, принимавших варфарин.

Исследование SPAF III (The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation), включавшее 1044 больных, также продемонстрировало преимущества варфарина в сравнении с аспирином. Пациенты первой группы получали низкие фиксированные дозы варфарина в сочетании с аспирином в дозе 325 мг/сут. Во второй группе доза варфарина подбиралась индивидуально под контролем международного нормализированного отношения (МНО), целевыми значениями которого были 2,0-3,0. При этом ишемический инсульт или эмболия возникли у 7,9% больных первой группы и только у 1,9%- второй группы [133].

Данные исследования BAATAF (Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation) свидетельствуют о том, что у лиц с ФП частота эмболических событий на фоне терапии варфарином снижалась с 2,98 до 0,42% в год, а риск инсульта - на 86% [83].

Hylek E. M. с соавторами показали, что среди пациентов с ФП, перенесших ОНМК и принимавших до церебральной катастрофы варфарин (с МНО то 2 до 3), 30-дневная смертность составила всего 6%. Для сравнения, в группе пациентов, принимавших аспирин, 30-дневная смертность была 15%, а среди тех, кто не получал ни аспирин ни варфарин, смертность составила 24%. В группе пациентов, принимавших варфарин и не достигших целевых значений МНО (менее 2), 30-дневная смертность была на уровне 16% [73].

Мета-анализ исследований, сравнивающих варфарин и аспирин с плацебо, показал снижение рисков тромбоэмболий на 60% и 22%

соответственно.

В исследовании AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) было подтверждено, что антикоагулянтная терапия варфарином достоверно снижает риск инсульта у пациентов с ФП, также отмечалось снижение риска и в группе пациентов с сохраняющимся синусовым ритмом. Кроме того, основываясь на полученных результатах, был сделан вывод, что применение варфарина не должно прекращаться у пациентов с ФП в анамнезе и наличием других факторов риска инсульта, даже если рецидивы аритмии у них не документированы [126].

Мета-анализ представленных исследований продемонстрировал, что индивидуально подобранная по уровню МНО доза варфарина существенно снижает риск возникновения ишемического инсульта (на 68%) или системных эмболий в сравнении с плацебо, при этом общая смертность на фоне приема терапевтических доз варфарина снижается на 33% [64, 93].

Но, несмотря на значительную доказательную базу и усовершенствование шкал стратификации риска тромбоэмболий и инсультов, терапией варфарином часто пренебрегают [129], что может вести к ухудшению сердечно-сосудистого прогноза.

В качестве примера можно привести результаты исследования, оценивающего соответствие антитромботической терапии мировым клиническим рекомендациям пациентов клиники Маастрихта (с 2003 г. по 2006 г.), страдающих ФП и перенесших ишемический инсульт, при поступлении и выписке из стационара. Было подсчитано количество пациентов с ФП, чьи инсульты могли бы быть предотвращены, если бы они

получали адекватную антитромботическую терапию при поступлении: 51% пациентов с ФП нуждающихся в АВК, их не получали. Было показано, что соблюдение рекомендаций потенциально могло бы предотвратить 22% ишемических инсультов.

В тоже время, применение варфарина на практике связано с некоторыми сложностями. Существует большое количество факторов, влияющих на эффективность варфарина. В частности, чрезмерное употребление в пищу продуктов питания, богатых витамином К (шпинат, капуста, бобовые, зеленый чай), существенно снижает эффективность препарата. Исключение алкоголя из рациона так же приветствуется - а это не всегда приемлемо для больных [28]. Варфарин имеет ряд нежелательных взаимодействий с лекарственными препаратами (антибиотики, барбитураты, статины, снотворные препараты, оральные контрацептивы и др.), которые могут потенцировать или снижать его действие [70]. Существует также ряд генетических аномалий, повышающих или снижающих чувствительность к варфарину [124]. Как минимум ежемесячный контроль МНО требует дополнительного времени и усилий, в связи с чем, пациенты часто пренебрегают этой процедурой, и в результате терапия варфарином становится либо неэффективной, либо опасной для жизни. Кроме того, амбулаторное применение варфарина под контролем MHO может быть рекомендовано только приверженным пациентам с достаточным интеллектуальным уровнем.

В наши дни появился ряд НПА, не требующих регулярного мониторинга МНО, которые уже стали альтернативой варфарину. По сравнению с АВК, эти препараты обладают относительно быстрым началом действия и коротким периодом полураспада. Недавно завершились 3 исследования, сравнивающие эффективность НПА с АВК (RELY, ROCKET AF, и ARISTOTLE). Было показано, что эффективность этой группы

препаратов не уступает эффективности АВК.

Один из данных препаратов - дабигатран - активный, конкурентный, прямой ингибитор тромбина. Эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана сопоставляли в многоцентровом рандомизированном исследовании RELY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy) [105], в которое были включено 18113 пациентов из 44 стран мира.

Другая альтернатива варфарину - препараты апиксабан и ривароксабан. По механизму действия - это высокоселективные прямые ингибиторы фактора свертывания Ха. Преимуществом этих препаратов является то, что они не ингибируют непосредственно тромбин, а уменьшают его образование путем блокирования активности фактора Ха. Такой механизм действия обеспечивает более эффективное предотвращение фибринообразования, чем инактивация тромбина, поскольку 1 молекула фактора Ха вызывает образование около 1000 молекул тромбина [98].

По данным исследования ARISTOTLE (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation), в котором проводилось сравнение апиксабана и варфарина у пациентов с ФП и факторами риска инсульта, было показано, что апиксабан превосходил варфарин по эффективности в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий, уменьшал частоту

кровотечений, снижал уровень смертности, независимо от функции почек. Снижение относительного риска больших кровотечений на фоне приема апиксабана было более выраженным у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (≤50 мл/мин). Таким образом, преимущество апиксабана перед варфарином отмечалось у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек. У пациентов с нарушенной функцией почек лечение апиксабаном ассоциировалось с наиболее выраженным снижением риска больших кровотечений по сравнению с варфарином.

В исследование ROCKET AF (Rivaroxaban-once daily, Oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) сравнивали эффективность ривароксабана и варфарина в профилактике ишемического инсульта и системной эмболии у больных с ФП [112]. В исследование были включены 14264 пациента. Было показано, что ривароксобан не уступает по эффективности варфарину. Ривароксабан не отличался от варфарина по показателям безопасности: частота кровотечений и побочных эффектов в группах была одинаковой. В то же время в группе ривароксабана было достоверно меньше серьезных кровотечений (в первую очередь - внутричерепные кровоизлияния), а также смертельных кровотечений [112]; кроме того, препарат хорошо переносился пациентами.

В России на сегодняшний день официально разрешены к использованию все три НПА. Применение этих препаратов у пациентов с неклапанной ФП удобно и эффективно. Однако, по сравнению с варфарином, стоимость лечения этими препаратами весьма высока, что часто определяет выбор среднестатистического пациента. Если учесть, что большая часть пациентов с ФП - это люди пожилого возраста, то цена препарата имеет не последнее значение. Варфарин по-прежнему остается наиболее популярным препаратом, который назначают пациентам с высоким уровнем риска ОНМК.

Таким образом, на сегодняшний день остается ряд нерешенных вопросов относительно обследования и лечения пациентов с ФП, пациентов с ОНМК без выявленной ФП, пациентов с ОНМК, имеющих высокий риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc.

Всем ли пациентам с ФП, без перенесенного инсульта/ТИА в анамнезе, необходимо проводить визуализирующие исследования головного мозга для исключения бессимптомных ОНМК? В России пока нет четкого ответа на этот вопрос, вследствие чего многие пациенты из этой категории недообследуются, не получают адекватного лечения и ежедневно подвергаются высокому риску смерти и инвалидизации.

Инсульт является второй в мире по распространенности причиной смерти после ИМ. Одной из причин ишемического инсульта может быть бессимптомная ФП. В России пациенты с перенесенным ишемическим ОНМК/ТИА тоже обследуются не в полной мере, т.к. часто не ставится задача поиска ФП как причины инсульта у этих больных.