1.2.2. Нейро-гуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологической ночи».

Термин «биологическая ночь» подразумевает под собой устойчивое функциональное состояние организма, синхронизированное в ходе эволюции человека с темным временем суток и являющееся закономерным продолжением «биологического дня».

У каждого из этих процессов существуют свои основные биохимические субстраты, отражающие их выраженность. Согласно современным представлениям, для реализации гомеостатического механизма необходимым субстратом считается внутриклеточная концентрация аденозина в базальной переднемозговой области головного мозга, а для циркадной системы регуляции - целый ряд центральных нейромедиаторов (вазопрессин, вазоактивный

интестинальный полипептид, ГАМК, нейропептид Y, орексин) и гормонов (мелатонин, серотонин) эпифиза (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.349. N 1. P.91-104).

Пики активности данных процессов в вечерне-ночной период находятся в определенной противофазе. В вечерние часы нарастающее накопление продуктов обмена жизнедеятельности и аденозина в ЦНС стимулирует желание отдохнуть и уснуть через активацию сомногенных структур мозга с максимальным уровнем активности данного гомеостатического процесса непосредственно перед сном.

Таким образом, началом периода «биологической ночи» при обычном суточном ритме повседневной деятельности можно считать появление усталости с желанием уснуть и световую депривацию. При снижении афферентной фотостимуляции СХЯ и под влиянием эндогенных циклических изменений его активности повышается степень энтропии деятельности нейронов ядра, выражающаяся в снижении частоты генерации импульсов и разобщенности межклеточной активности. В нейронах ядер СХЯ уменьшается выработка вазопрессина, ГАМК, а в оболочке - вазопрессина, аргинина. Это приводит к снижению как гуморального, так и нейронного тормозного влияния на ряд структур, прямо или косвенно участвующих в регуляции содержания в крови ГК (Reutrakul S. Interactions between sleep, circadian function, and glucose metabolism: implications for risk and severity of diabetes // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014. Vol. 1311. P.151-173). Кроме того, активизируются сомногенные структуры мозга (в частности вентролатеральное преоптическое и переднее гипоталамическое ядра), между которыми во время сна устанавливаются сложные взаимодействия.

Высвобождаются основные тормозные нейромедиаторы ГАМК и глицин, подавляющие активность определенных центров лимбической системы мозга, среднего и заднего гипоталамуса, отвечающих за поддержание эрготропных функций в организме; орексин-нейронов, активно участвующих в процессах пробуждения и поддержания бодрствования; клеток дорзальных ядер шва, выделяющих серотонин и отвечающих за локомоторную активность; области голубого пятна, выделяющего норадреналин; клеток дугообразного ядра - центра пищевого поведения, содержащего две популяции нейронов, образующих центральную меланокортин-продуцирующую систему (Saper C.

Растормаживаются нейронные зоны дорсомедиального ядра и паравентрикулярного ядра (ПВЯ) переднего гипоталамуса, часть нейронов которых обеспечивает симпатическую стимуляцию клеток эпифиза, вырабатывающих гормоны мелатонин и серотонин, другая часть нейроэндокринных клеток - выработку нейропептидов и рилизинг-факторов, необходимых для передачи информации от СХЯ трофотропным центрам в передних отделах гипоталамуса и преоптической области, отвечающих за процессы анаболизма, а также гипофизу. Еще одна часть осуществляет нервную передачу центральным отделам ВНС (парасимпатические ядра мозгового ствола и симпатические ядра боковых рогов тораколюмбального отдела спинного мозга), эфферентные нейроны которых через мультинейронные пути направляются непосредственно к различным органам и тканям (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 349. N.1. P.91-104; Gamble K. L. Circadian clock control of endocrine factors // Nat. Rev. Endocrinol. 2014. Vol.10. N 8. P.466-475).

Истинным началом периода «биологической ночи» можно считать развитие сна. Сон подразумевает под собой состояние, при котором отмечается выраженное повышение порога возбуждения на внешние раздражители, снижение физической активности и отсутствие сознания. Хотя значение сна для

человека не до конца изучено, тем не менее, сон является важнейшим элементом жизнедеятельности, обеспечивающим длительное нормальное функционирование организма. В ночной период потребность клеток в ГК направлена как на поддержание жизнедеятельности органов и тканей, так и на обеспечение химических процессов обновления. Поддержание устойчивого уровня ГК крайне важно для нормального функционирования ЦНС, поскольку нейроны не способны ни синтезировать, ни хранить сколько-нибудь значимого количества внутриклеточной ГК для нормальной жизнедеятельности (Gamble K. L. Circadian clock control of endocrine factors // Nat.

В покое существенно преобладает инсулиннезависимый механизм захвата ГК клетками нервной системы, крови, тканей внутренних органов, почек. Инсулин отвечает лишь за тканевой захват клетками скелетных мышц, сердца, жировой ткани, печени. В ночной период при отсутствие пищи, мышечной релаксации, гипотермии, урежении ЧСС и частоты дыхания, снижении АД, влияние многих факторов, действующих на основное инсулин­глюкагоновое регуляторное звено, минимизировано. Поддержание ночью уровня ГК в крови в обычных условиях определяется балансом между потреблением ее тканями и запускающимися «ночными» процессами эндогенного глюкогенеза, в регуляции которых участвуют определенные нейро-гуморальные механизмы.

Считается, что печень играет ключевую роль в поддержании нормального уровня ГК ночью. Также в ночной период баланс жирового обмена (липолиз/липогенез) смещается в сторону липолиза. Так, выявлен суточный ритм активности ряда ферментов жировой ткани с ночным повышением гормончувствительной липазы и дневным - липопротеинлипазы (Hagstrom-Toft E. A circadian rhythm in lipid mobilization which is altered in IDDM // Diabetologia. 1997.Vol. 40.P. 1070-1078). В ночное время изменяется толерантность с повышением периферической инсулинрезистентности на фоне снижения

чувствительности β-клеток к ГК (Van Cauter E. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation // Endocr. Rev. 1997. Vol. 18. N 5. P.716-738).

Ночной контроль «автономных» процессов углеводного обмена осуществляют преимущественно центральные механизмы. Гипоталамус и особенно СХЯ, воздействует на метаболизм в печени, поджелудочной железе, жировой и мышечной ткани через различные механизмы: изменения локальной и системной секреции нейропептидов и нейромедиаторов, через активность симпатических и парасимпатических нервных волокон ВНС. Кроме того, показано патогенетическое значение гормональной регуляции системами «гипофиз-периферические эндокринные железы».

Сама «биологическая ночь» не является «стационарным периодом». С физиологической точки зрения она разделяется на определенные фазы. В первые несколько часов сна полностью завершается абсорбтивный процесс, и это время может рассматриваться как первая фаза ночного времени суток. В определенный момент времени (начало второго периода), в ответ на тенденцию к снижению уровня ГК в крови включается каскад гомеостатических процессов нейрогуморальной регуляции, направленных на поддержание устойчивого уровня гликемии. К концу периода «биологической ночи» основным среди них становится повышение продукции ГК печенью. Кроме того, дополнительными механизмами поступления ГК в кровь в указанный период являются почечный глюконеогенез и липолиз. Можно выделить также функциональную подстадию второго периода, которую можно охарактеризовать как «подготовка к периоду активной утренней жизнедеятельности до первого приема пищи». Отличительной особенностью этих периодов является участие разных регуляторных механизмов в поддержании оптимального уровня ГК плазмы крови.

Основными нейромедиаторами, участвующими в углеводном обмене, концентрация которых существенно повышается на протяжении всего ночного времени, являются ГАМК и ацетилхолин. Ацетилхолин - один из основных нейромедиаторов, участвующий в передаче нервного возбуждения в различных отделах нервной системы. В ряде исследований показано наличие суточного ритма его концентрации с повышением в ночные часы (Kametani H. Circadian rhythm of cortical acetylcholine release as measured by in vivo microdialysis in freely moving rats // Neurosci. Lett. 1991. Vol.132.∙ P.263-266.; Liu C. Cholinergic regulation of the suprachiasmatic nucleus circadian rhythm via a muscarinic mechanism at night // J. Neurosci.

В то же время в покое отмечается достоверное снижение уровня циркулирующих в крови адреналина и норадреналина. (Scheer F. A. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009.Vol. 106. N 11. P.4453-4458).

Считается, что секреция в ночное время инсулина и глюкагона носит преимущественно характер «базальной секреции» с отсутствием секреторных пиков. Общеизвестны тесные паракринные взаимодействия между инсулином, амилином и глюкагоном, обеспечивающие периферический «автономный» уровень регуляции гомеостаза глюкозы, ночью являющийся, по всей видимости, в этот период основным (Giugliano D. Glucose metabolism and hyperglycemia // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87. N 1. P. 217-222).

В настоящее время в большинстве работ не выявлено закономерностей в суточной динамике глюкагона, хотя, исходя из теории регуляции углеводного обмена, в ночные часы при активации гликогенолиза и глюконеогенеза ожидаемым должно быть повышение его уровня прямо пропорциональное выраженности этих процессов.

Относительно ночной динамики инсулина, в ряде работ есть указание на то, что суточный ритм данного гормона присутствует. Так, V. Merl с соавт. было показано наличие устойчивой суточной динамики уровня инсулина в крови с минимальными значениями в полночь и повышением данного показателя в утренние часы (Merl V. Preserved circadian rhythm of serum insulin concentration at low plasma glucose during fasting in lean and overweight humans // Metabolism. 2004. Vol.53. N 11. P.1449-1453).

Теоретически в норме, в условиях основного обмена, гомеостаз глюкозы можно поддерживать на одном уровне неизменно долго, уравновесив экзогенное поступление эндогенными процессами потребления и продукции глюкозы. Практически это происходит и в реальных условиях, но лишь в определенный ночной период времени, когда заканчивающиеся в покое гидролиз углеводов и их всасывание в кишечнике (окончание абсорбтивного периода) происходят параллельно с утилизацией глюкозы тканями и включающимися процессами компенсации через активизацию гликогенолиза в печени и мышцах, а также глюконеогенеза в печени и почках. В это время, которое можно считать первым периодом «биологической ночи», скорость процессов утилизации и мобилизации глюкозы в здоровом организме в среднем составляет 2,2 мг/кг/мин (Giugliano D. Glucose metabolism and hyperglycemia // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87. N 1. P.217-222).

Экспериментальные исследования показали, что ночная динамика секреции ряда гормонов, влияющих на обмен глюкозы зависит не столько от деятельности центрального хронорегулятора, сколько от процесса сна и других внешних факторов. Непосредственно после засыпания отмечается резко выраженный подъем соматотропного гормона (СТГ) с пиком около 1 часа ночи и таким же последующим быстрым снижением к исходным значениям в 4 ч ночи. Анализ данных вариабельности СТГ показал, что на колебания данного гормона влияют не эндогенные пейсмейкеры, а наступление сна, во время которого отмечены множественные осцилляторные пики секреции СТГ с периодами около 2 часов. В ряде исследований показана, как раз, тесная

взаимосвязь между повышением уровня гормона и выраженностью медленной SWS-фазы сна (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 349. N 1. P. 91-104). Кроме того, на начало «биологической ночи» приходятся пики и других эндогенных и экзогенных факторов, стимулирующих секрецию СТГ: голодание с тенденцией к снижению уровня ГК, состояние сильной эмоциональной и физической усталости после активного дня.

В вечернее время, как у женщин, так и у мужчин отмечается повышение секреции гипофизом пролактина, с достижением максимальных значений в первой половине ночи. В зависимости от фазы менструального цикла рядом авторов показано возникновение некоторых флуктуаций во второй половине дня, однако уровень в ночные часы остается высоким. Также считается, что влияние сна динамику пролактина значимее, чем эндогенный суточный ритм хронорегуляторов (Frieboes R. M. Enhanced slow wave sleep in patients with prolactinoma // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. Vol. 83. P.2706-2710; Morris C.J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.349. N 1. P.91-104).

В период с 24 до 1 ч ночи большинством авторов показано максимальное повышение числа и амплитуды секреторных пиков тиреотропного гормона (ТТГ). В некоторых исследованиях установлено, что сон несколько подавляет секрецию ТТГ с снижением уровня гормона к утренним часам. При депривации сна амплитуда секреции ТТГ ночью значительно возрастает, что указывает на существенное влияние эндогенного пейсмейкера в формировании суточного ритма данного гормона (Brabant G. Physiological regulation of circadian and pulsatile thyrotropin secretion in normal man and woman // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1990. Vol. 70. P. 403-409).

По данным ряда авторов, в ночные часы снижается концентрация в крови адипонектина (Scheer F. A. Day/night variations of high-molecular-weight adiponectin and lipocalin-2 in healthy men studied under fed and fasted conditions // Diabetologia. 2010. Vol. 53. N 11. P. 2401-2405). Минимальные значения уровня

адипонектина в крови выявлены в 4 часа ночи. В связи с тем, что голодание обследуемых на протяжении нескольких дней в данном исследовании не приводило к изменению циркадной динамики гормона, авторами был сделан вывод о существовании эндогенного ритма его секреции.

В большинстве исследований ведущая роль в регуляции углеводного обмена в ночной период времени отводится центральному гипоталамическому звену, влияние которого может быть опосредовано разными механизмами. Так, в ночные часы у здоровых людей отмечено резкое повышение уровня мелатонина, секреция которого в значительной мере зависит от активности СХЯ (Cain S. W. Sex differences in phase angle of entrainment and melatonin amplitude in humans // Journal of Biological Rhythms. 2010. Vol. 25. P. 288-296). В экспериментах на животных было показано, что снижение ночного уровня ГАМК и вазопрессина, продуцируемых клетками преимущественно ядра СХЯ, и ведет к растормаживанию (активации) деятельности нейронов субпаравентрикулярного и дорсомедиального ядер гипоталамуса, аксоны которых направлены к преганглионарным нейронам ПВЯ и затем, через симпатические пути, к эпифизу (Perreau-Lenz S. Suprachiasmatic control of melatonin synthesis in rats: inhibitory and stimulatory mechanisms // Eur. J. Neurosci. 2003. Vol. 17. P. 221-228). Наступление сна оказывает лишь незначительный эффект на изменение концентрации мелатонина (Gooley J. J. Exposure to Room Light before Bedtime Suppresses Melatonin Onset and Shortens Melatonin Duration in Humans // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011. Vol. 96. P.463-472). Начало секреции гормона приходится на вечерние часы (около 20 ч), с достижением пиковых значений в период с 24 до 4 часов ночи и последующим снижением перед пробуждением с достижением минимальных значений к 12 ч утра. Мелатонин играет существенную роль в регуляции сна и во многом определяет его качество. Повышение концентрации мелатонина приводит к активации определенной зоны дугообразного ядра гипоталамуса, в которой из прогормона проопиомеланокортина синтезируются подавляющие аппетит нейропептиды а-меланоцитстимулирующий гормон и

CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) пептид (Aeschbach D. Use of transdermal melatonin delivery to improve sleep maintenance during daytime // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2009. Vol. 86. P.378-382).

В период с 0 до 4 часов ночи мелатонин, по всей видимости, является ведущим нейрогуморальным хронорегулятором углеводного обмена, поскольку в первый период ночи отмечается минимальная концентрация кортизола в крови, в этот же период выявлена наименьшая активность симпато- адреаноловой системы и секреции катехоламинов (Garliardino G. G. Circadian rhythm of urinary catecholamine excretion in healthy human // Cronobiologia. 1984. Vol. 11. P. 357-379).

Благодаря экспериментальным работам на животных по изучению особенностей вегетативной регуляции функционального состояния печени и поджелудочной железы в различные периоды суток было показано, что в СХЯ присутствуют нейроны, секретирующие ГАМК, аксоны которых простираются к центральным симпатическим и парасимпатическим клеточным зонам ПВЯ, от которого нейронные волокна, через передаточные звенья, достигают периферических органов ( Kreier F. Tracing from Fat Tissue, Liver, and Pancreas: A Neuroanatomical Framework for the Role of the Brain in Type 2 Diabetes // Endocrinology. 2006. Vol. 147. P.1142-1147). Кроме того, в СХЯ обнаружены глутамат-продуцирующие нейроны, схожие по действию с клетками вентро­медиального гипоталамуса, активность которых практически постоянна на протяжении суток. Показано, что при повышенной активности ГАМК- продуцирующих нейронов в дневные часы деятельность глутамат- продуцирующих и преганглионарных симпатических и парасимпатических нервных клеток ПВЯ блокируется. В начале «биологической ночи» со снижением тормозного ГАМК-влияния активность глутаматсодержащих нейронов повышается, стимулируя эфферентное периферическое «автономное» звено регуляции на уровне симпатического воздействия, что сопровождается повышением продукции ГК в клетках печени и подавлением секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. С другой стороны,

растормаживание парасимпатической эфферентной стимуляции ведет к постепенному увеличению реактивности в-клеток (Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles // Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol.217. P.185-226). Важно отметить наличие существенной фазовой разобщенности в функционировании ГАМК-нейронов СХЯ, регулирующих функцию различных отделов ВНС. Максимальное вегетативное подавление эндогенного гликогенеза отмечено в поздние вечерние часы, а снижение чувствительности в-клеток к ГК - в середине ночи. Пик активации этих процессов наблюдался в предутреннее время для глюконеогенеза, и непосредственно после пробуждения - для реактивности инкреторной функции поджелудочной железы (Kreier F. Tracing from Fat Tissue, Liver, and Pancreas: A Neuroanatomical Framework for the Role of the Brain in Type 2 Diabetes // Endocrinology. 2006. Vol. 147. P.1140-1147; Kalsbeek A. Circadian disruption and SCN control of energy metabolism // 2011. Vol.585. N 10. P.1412-1426; Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles // Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol.217. P.185-226).

Промежуток времени с середины сна до момента пробуждения можно считать отдельным специфическим периодом «биологической ночи», поскольку в это время начинает преобладать эндогенная продукция ГК печенью и почками, а также запускаются новые нейрогуморальные регуляторные процессы, подготавливающие организм человека к дневной активности. При изучении физиологии гомеостаза ГК у здоровых людей было продемонстрировано, что уровень ГК в ночное время, как и концентрация инсулина в плазме крови, остаются постоянными на всем протяжении ночи с умеренным транзиторным повышением их уровня во второй половине за несколько часов до пробуждения (Schmidt M. I. Fasting early morning rise in peripheral insulin: evidence of the dawn phenomenon in nondiabetes ∕∕ Diabetes Care. 1984. Vol.7. P.32-35; Kruszynska Y. T. Night-time metabolic changes in normal subjects in the absence of the dawn phenomenon ∕∕ Diabete. Metab. 1988. Vol.14. P.437-442). G. Bolli и соавт. было показано, что в период с 5 ч утра отмечалось достоверное повышение уровней ГК плазмы, инсулина, С-пептида

при отсутствии изменений уровня глюкагона в крови. Отмечалось также повышение продукции ГК печенью, снижение ее потребления, а в период с 4.00 до 6.30, кроме того, было обнаружено значительное повышение в плазме уровней кортизола, адреналина, норадреналина и СТГ. Авторами был сделан вывод о наличии физиологического феномена, обусловленного эндогенным суточным ритмом чувствительности клеток печени к инсулину, модулируемым ночной динамикой уровня кортизола, катехоламинов и СТГ (Bolli G. B. Demonstration of a dawn phenomenon in normal human volunteers // Diabetes. 1984. Vol. 33. P. 1150-1153).

В исследовании V. Merl и соавт. у здоровых лиц на фоне 72-часового голодания при отсутствии суточного ритма глюкозы отмечен устойчивый ритм секреции инсулина и С-пептида с пиком в 8 ч утра и минимальными значениями данных показателей в полночь. Авторами был сделан вывод о наличии эндогенного циркадного ритма инсулина, модулируемого ЦНС и не зависящего от динамики глюкозы крови (Merl V. Preserved circadian rhythm of serum insulin concentration at low plasma glucose during fasting in lean and overweight humans // Metabolism. 2004. Vol. 53. N 11. P. 1449-1453).

В ряде экспериментальных работ на животных отмечено повышение концентрации ГК в конце периода сна непосредственно перед пробуждением за счет увеличения ее продукции печенью. Активация печеночного глюконеогенеза, по мнению авторов, покрывает обнаруженное повышение чувствительности тканей к инсулину и потребления глюкозы клетками организма в этот период времени. По всей видимости, физиологический смысл указанных метаболических и гормональных изменений может заключаться в необходимости повышения потребности в глюкозе в период времени, непосредственно предшествующий пробуждению, и до первого приема пищи. И в этой подготовке роль циркадной системы регуляции кажется незаменимой (La Fleur S. E. Daily rhythms in glucose metabolism: suprachiasmatic nucleus output to peripheral tissue // J. Neuroendocrinol. 2003. Vol. 15. P.315-322).

Со второй половины ночи начинают постепенно снижаться в крови уровни мелатонина, ТТГ и пролактина на фоне сохранения периодического, хоть и не столь выраженного как после полуночи, импульсного повышения секреции СТГ. Такая динамика СТГ может объясняться более частой регистрацией в структуре сна под утро REM-фазы, которая не ассоциируется с подъемом секреторной активности соматотрофов гипофиза. Следует отметить, что именно в REM-фазу наступает максимальная релаксация мышц, с существенным снижением потребления глюкозы (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 349. N 1. P. 91-104).

В ряде исследовательских работ было показано существование у здорового человека циркадного ритма уровня лептина в крови с повышением в ночные часы и достижением пика в утреннее время перед пробуждением (Shea S.A. Independent circadian and sleep/wake regulation of adipokines and glucose in humans // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. Vol. 90. P.2537­2544). В исследованиях на животных также отмечено повышение секреции лептина ночью, которая была тесно сопряжена с ритмом функциональной активности СХЯ. При повреждении СХЯ в эксперименте суточный ритм лептина исчезал (Kalsbeek A. The suprachiasmatic nucleus generates the diurnal changes in plasma leptin levels // Endocrinology. 2001. Vol. 142. P.2677-2685; Mendoza J. Dimorphic effects of leptin on the circadian and hypocretinergic systems of mice // Journal of Neuroendocrinology. 2011. Vol. 23. P. 28-38).

При соблюдении нормального 24-часового суточного ритма сон- бодрствование показан отчетливый циркадный ритм секреции кортизола с быстрым подъемом уровня данного гормона с середины ночи и достижением максимального пика в утренние часы в период пробуждения (Wehr T. A. Evidence for a biological dawn and dusk in the human circadian timing system // J. Physiol. 2001. Vol. 535. N 3. P.937-951; Aeschbach D. A longer biological night in long sleepers than in short sleepers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. N 1. P.26-30; Scheer F. A. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of

circadian misalignment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. N 11. P.4453­4458).

Физиологические механизмы формирования суточного ритма кортизола у человека изучены достаточно хорошо. Считается, что нейроны СХЯ через перивентрикулярную часть ПВЯ и дорсомедиальное ядро достигают зоны мелких нейросекреторных клеток ПВЯ и стимулируют высвобождение кортикотропин-релизинг гормона, потенцирущего секрецию

адренокортикотропного гормона гипофизом, который, воздействуя на пучковую зону коры надпочечников, стимулирует высвобождение кортизола, тем самым, замыкая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый путь гуморальной регуляции Также существует и нейрогенный прямой путь от СХЯ к коре надпочечников через нейроны ПВЯ, центральные симпатические центры и дальше к периферическим звеням СНС (Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles // Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol.217. P.185-226).

В то же время в экспериментальных исследованиях показано, что сон оказывает умеренное супрессивное действие на секрецию кортизола, которое существенно слабее, чем влияние ритма СХЯ. Таким образом, динамика секреции кортизола более пластична под воздействием поведенческих факторов, в отличие от ритма мелатонина (Morris C. J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.349. N 1. P.91-104).

В экспериментах на животных показано, что функциональное состояние ВНС в ночное время характеризуется нарастающей под контролем СХЯ гиперсимпатикотонией, направленной на активацию процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, с достижением пика активности в период, непосредственно предшествующий пробуждению. Состояние парасимпатической иннервации определяется снижением с середины ночи тормозящего влияния ГАМК, продуцируемой СХЯ и, следовательно, повышением активности ПНС с достижением максимального уровня в среднем от 8 до 10 часов утра (Kreier F. Tracing from Fat Tissue, Liver, and Pancreas: A

Neuroanatomical Framework for the Role of the Brain in Type 2 Diabetes // Endocrinology. 2006. Vol. 147. P.1140-1147).

Роль ПНС в регуляции ГК убедительно показана в ряде экспериментов. Так, A. Niijima показал, что внутривенное введение ГК у крыс вызывало эфферентную импульсацию печеночной ветви блуждающего нерва, которая подавлялась введением инсулина (Niijima A. Blood glucose levels modulate efferent activity in the vagal supply to the rat liver // J. Physiol. 1985. Vol. 364. P.105-112). Кроме того, при ваготомии печеночной ветви n.vagus было отмечено существенное снижение супрессорных влияний инсулина на эндогенный глюконеогенез, а также чувствительности к инсулину гепатоцитов (Szabo A. J. Vagotomy or atropine blocks hypoglycemic effect of insulin injected into ventromedial hypothalamic nucleus // Am. J. Physiol. 1983. Vol. 244. P.467­471;Pocai A. Hypothalamic K (ATP) channels control hepatic glucose production // Nature. 2005. Vol. 434. P.1026-1031; Pocai A. A brain-liver circuit regulates glucose homeostasis // Cell. Metab. 2005. Vol.1. P.53-61). Таким образом, в утреннее время ПНС, по всей видимости, подавляет процессы эндогенной продукции глюкозы печенью, главным образом, через снижение физиологической инсулинорезистентности периферических тканей и повышения чувствительности в-клеток к ГК.

Постепенное снижение к утренним часам уровня мелатонина в крови и функциональной энтропии нейронов СХЯ ведет к стимуляции активности зоны дугообразного ядра гипоталамуса, нейроны которой продуцируют нейропептид-у и AgRP (agouti-related peptide) пептид, стимулирующие пищевое поведение. Экспериментальные исследования на животных указывают на то, что повышение содержания нейропептида-у в гипоталамусе ведет к повышению эндогенной продукции глюкозы у грызунов, в основном из-за снижения чувствительности печени к инсулину (Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles// Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol.217. P.185-226).

В ряде работ на животных моделях показана роль тесных взаимосвязей СХЯ и структур головного мозга, продуцирующих нейропептид орексин

(гипокретин), активно участвующий в процессах пробуждения, поддержания бодрствования и аппетита (Zeitzer J. M. Circadian and homeostatic regulation of hypocretin in a primate model: Implications for the consolidation of wakefulness // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P.3555-3560; Zhang S. Lesions of the suprachiasmatic nucleus eliminate the daily rhythm of hypocretin-1 release // Sleep. 2004. Vol. 27. P.619-627). При введении ГАМК-антагониста в структуры латерального гипоталамуса, содержащие большое количество орексин-нейронов, и снижении тормозного влияния данного нейромедиатора, были отмечены значимые увеличения продукции глюкозы печенью и активация орексин-нейронов. И наоборот, введение антагонистов орексина вызывало обратный эффект (Kalsbeek A. Circadian control of the daily plasma glucose rhythm: an interplay of GABA and glutamate // 2008. Vol. 3. P. 3194; Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles// Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol.217. P.185-226). Авторами был сделан вывод о том, что орексин-продуцирующие нейроны являются определенным передаточным звеном между СХЯ и симпатическими центрами, регулирующими обмен ГК в печени и мышцах (Shiuchi T. Hypothalamic orexin stimulates feeding-associated glucose utilization in skeletal muscle via sympathetic nervous system // Cell. Metab. 2009. Vol. 10. P.466-480).