1.2.3. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологического дня».

Применительно к углеводному обмену «биологическим днем» можно считать период суток, когда гомеостаз глюкозы осуществляется в условиях сложных форм поведенческих процессов: эмоционально-мотивационных, мыслительных, а также локомоторной и пищевой активности.

«Биологический день» условно может быть разделен на определенные временные отрезки. Первый, считающийся завершением «биологической ночи», это время непосредственно следующее за пробуждением. Он обусловлен пробуждением и существенным повышением физической и психо­эмоциональной активности вплоть до первого приема пищи. Второй период -

время активной психо-эмоциональной и физической деятельности на протяжении светлого времени суток с восполнением энергозатрат за счет калорий, поступающих с пищей.

В утренние (с 8 до 12) часы уровни мелатонина, СТГ, ТТГ, пролактина достигают минимальных значений. В этот период, после полного подавления сомногенных структур мозга, снижения трофотропных процессов и активации эрготропных центров коры больших полушарий, лимбико-ретикулярного комплекса и гипоталамуса, в метаболизме глюкозы начинают более активно участвовать нейрогуморальные регуляторные механизмы, обеспечивающие поддержание уровня ГК крови при ее значительно повышающихся тратах.

Не вызывает сомнения, что прием пищи - наиболее существенный модулятор колебаний ГК в дневной период суток. Еще до еды у человека активируется ряд центральных механизмов регуляции, включающих повышение активности лимбико-ретикулярных центров (орексин-нейронов, клеток дугообразного ядра), что приводит к появлению чувства голода. Нейромедиаторами этих процессов являются орексин, нейропептид-Y, AgRP (agouti-related peptide) пептид, серотонин и, возможно, грелин (Kalsbeek A. Circadian control of the daily plasma glucose rhythm: an interplay of GABA and glutamate // 2008. Vol. 3. P. 3194).

Поступление пищи в ЖКТ запускает каскад макрорегуляторных механизмов мобилизации экзогенной глюкозы.

периферические органы. Одновременно с этим, по принципу отрицательной обратной связи, нарастающие гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, воздействуя на многочисленные рецепторы, расположенные как в ЦНС, так и на периферии, начинают повышать активность антагонистических разноуровневых механизмов, ведущих, в конечном счете, к возникновению чувства насыщения и прекращению приема пищи (Зайчик А. Ш. Основы общей патологии // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. Спб.: ЭЛБИ. 1999. C. 317-345).

Этот временной промежуток называется абсорбтивным или постпрандиальным периодом. Наступая непосредственно после приема пищи, он характеризуется транзиторным повышением ГК в крови. Временной интервал данного периода в норме занимает до 6 часов, из которых первые 3 часа - период относительной гипергликемии и времени потребления преимущественно экзогенной ГК для обеспечения метаболических процессов, остальное время - продолжение гидролиза углеводов в кишечнике, всасывания их в кровь и гликолиза в органах уже при нормальном уровне ГК (Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. [2 издание перер.и допол.] // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. C. 27-93) .

Вслед за постпрандиальным наступает постабсорбтивный период, обусловленный утилизацией запасов гликогена в печени и направленный на поддержание стабильного уровня ГК, являющегося основным энергетическим субстратом для таких жизненно важных органов и систем, как ЦНС и кровь.

через 18 - 24 часов (Полтырев C. C. Физиология пищеварения. // М: Высшая школа. 1989. С. 70-93).

Таким образом, временной интервал от 6 до 18 часов после еды можно считать истинным постабсорбтивным периодом. Конец же этого периода можно рассматривать как истинное время глюконеогенеза, процесса образования в печени и почках ГК из свободных аминокислот, молочнойкислоты, глицерина. У здоровых людей абсорбтивный (постпрандиальный) профиль динамики ГК в повседневных условиях меняется существенно и, в основном, определяется количеством, составом пищи и ее углеводным компонентом (Смирнов В. М. Физиология человека. // М: Медицина, 2002. С. 211-216).

Следовательно, при режиме 3-х разового питания в день, 24-часовой период можно разделить на 3 временных отрезка: абсорбтивный (преобладают процессы мобилизации экзогенной ГК), постабсорбтивный (преобладают процессы эндогенной мобилизации ГК) и истинно голодный (время глюконеогенеза). У здоровых людей при таком режиме суммарно абсорбтивный период занимает до 18 часов с учетом времени наложения переходных процессов (Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? // Eur. J. Clin. Invest. 2000. Vol. 2. P. 3­11).

В экспериментальном исследовании A. Saad и соавт., изучавшие особенности углеводного обмена в различные временные периоды «биологического дня» на фоне ежедневного стандартизированного по составу и объему питания, выявили достоверное повышение уровня ГК натощак у здоровых лиц перед завтраком (Saad A.

Единого мнения об определенных закономерностях в динамике прандиальной ГК после приемов пищи в различное время суток не существует. В ряде исследований прошлых лет было выявлено более значимое повышение ГК после завтрака по сравнению с вечерними часами, тогда как в других,

наоборот, после ужина. В последних исследованиях А. Saad и соавт. при жесткой стандартизации образа жизни обследуемых показаны достоверные различия между пиками уровня ГК крови на фоне приемов пищи с минимальными значениями в утренние часы. Обнаружено также достоверное снижение в утренние часы площади под кривой динамики постпрандиальной ГК по сравнению с обедом и ужином, при достоверном отсутствии различий по скорости и объему поступления «пищевой» глюкозы (Saad A. Diurnal pattern to insulin secretion and insulin action in healthy individuals // Diabetes. 2012. Vol.61. N 11. P. 2691-2700).

В исследованиях конца XX века также отсутствовало единое мнение об особенностях состояния инсулинорезистентности (ИР) тканей у здоровых людей в различное время суток. В настоящее время большинство авторов считает, что в вечернее время толерантность тканей к ГК у здоровых людей несколько хуже, чем в утренние часы, причем это мнение основано на современных подходах к анализу с тщательным соблюдением одинаковых условий режима в физической, поведенческой и пищевой деятельности, с исследованием динамики «пищевой» и «эндогенно выработанной» ГК в крови, чувствительности β-клеток к ГК, восприимчивости ткани печени и периферических органов к инсулину, оценке постпрандиальной кривой секреции инсулина и глюкагона. В ряде исследований показано, что в утренние часы перед завтраком инсулинорезистентность периферических тканей была наименее выраженной, тогда как в вечернее время стуок наблюдалось снижение чувствительности жировой, мышечной и печеночной ткани к инсулину (Basu R. Effects of age and sex on postprandial glucose metabolism: differences in glucose turnover, insulin secretion, insulin action, and hepatic insulin extraction // Diabetes.

завтраком по сравнению с другими периодами приема пищи (Saad A. Diurnal pattern to insulin secretion and insulin action in healthy individuals // Diabetes. 2012. Vol.61. N 11. P. 2691-2700).

По мнению ряда исследователей, в норме, благодаря циркадианной системе регуляции углеводного обмена, организм оказывается подготовленным к повышенным тратам ГК в утреннее время без поступления извне и поддержанием ее уровня в физиологических пределах. Это происходит за счет повышения чувствительности клеток к инсулину, активности в-клеток поджелудочной железы, некоторого повышения уровня ГК вследствие ее эндогенной продукции. Благодаря деятельности гипоталамуса и ВНС в это время суток не развивается гипогликемия и организм готов эффективно нивелировать подъем ГК после завтрака (Kalsbeek A. Circadian control of insulin secretion is independent of the temporal distribution of feeding // Physiol. Behav. 1998. Vol. 63.P. 553-560; Kalsbeek A. Hypothalamic control of energy metabolism via the autonomic nervous system // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 12. P. 114­129).

В дневное время динамика секреции инсулина в крови носит выраженный дискретный характер, обусловленный приемом пищи, физической и психо­эмоциональной деятельностью (Cernea S. The incretin therapy at different stages of diabetes. // Rew. Diabet. Stud. 2011. Vol. 8. N. 3. P 323-338).

В норме основной причиной флуктуаций уровня инсулина в крови на протяжении дня является прием пищи. При регулярной кратности питания у человека формируется ритм с периодом в 4 - 8 часов (ультрадианный ритм). Модуляция динамики инсулина пищей отчетливо прослеживается при проведении исследования на фоне однократной еды в течение суток (Kalsbeek A.

преимущественно пищевым фактором (Грибанова О. В. Физиология пищеварительной системы // Ростов: Феникс. 2014. C. 170-182).

В других исследованиях анализ изменений уровней инсулина и С- пептида между приемами пищи не выявил достоверных различий у здоровых людей, тогда как пик прандиальной секреции инсулина в вечерние часы оказался ниже. Значимых различий при оценке содержания инсулина в крови по величине площади под кривой выявлено не было. Исследование уровня С- пептида в динамике показало увеличение площади под кривой у обследованных в послеобеденное время (Saad A. Diurnal pattern to insulin secretion and insulin action in healthy individuals // Diabetes. 2012. Vol. 61. N 11. P. 2691-2700).

В норме динамика уровня глюкагона в крови в дневное время имела четкую зависимость от приема пищи и демонстрировала отсутствие убедительных данных в пользу наличия эндогенного ритма данного показателя в этот период (Kalsbeek A. Daily regulation of hormone profiles // Handb. Exp. Pharmacol. 2013. Vol. 217. P.185-226). Лишь в отдельном исследовании было показано, что максимальный уровень глюкагона в крови перед завтраком оказался на 20 % меньше по сравнению с другими периодами дня, в то время как площадь под кривой динамики показателя после завтрака была значительно больше (Saad A. Diurnal pattern to insulin secretion and insulin action in healthy individuals // Diabetes. 2012. Vol. 61. N. 11. P. 2691-2700).

Известно, что в ответ на поступление углеводов в пищеварительный тракт клетками тонкой кишки вырабатываются инкретиновые гормоны: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид 1 типа. Ведущим фактором секреции инкретинов является углеводный компонент пищи, а их основными биологическими эффектами являются: стимуляция секреции инсулина на фоне подавления секреции глюкагона в глюкозозависимом режиме, активация потребления глюкозы мышцами и жировой тканью, замедление опорожнения желудка, появление чувства насыщения в ЦНС. В настоящее время не получено убедительных данных о

наличии эндогенного ритма инкретинов в норме и при патологии, а суточная динамика их уровня в крови тесно ассоциирована с секрецией инсулина и обратно коррелирует с изменениями плазменной концентрации глюкагона (Umpierrez G. E. Use of incretin-based therapy in hospitalized patients with hyperglycemia. Endocr. Pract. 2014. Vol. 20. N 9. P. 933-944).

Другим пептидом, продуцируемым клетками APUD-системы является грелин. Он влияет на повышение аппетита и относится к регуляторному механизму ожидания (предвкушения) приема пищи (вторая сигнальная система высшей нервной деятельности). Группой авторов в экспериментальных условиях при голодании выявлено повышение уровня грелина у обследуемых людей перед привычным для них в нормальных условиях временем приема пищи и, напротив, снижение уровня данного гормона после еды. Динамика указывает на подтверждает наличие ультрадианного ритма грелина, обусловленного эндогенным нервно-рефлекторным характером регуляции (Natalucci G. Spontaneous 24-h ghrelin secretion pattern in fasting subjects: maintenance of a meal-related pattern // European Journal of Endocrinology. 2005. Vol. 152. P. 845-850). Сходные данные были получены и в экспериментальных исследованиях на животных (Drazen D. L. Effects of a Fixed Meal Pattern on Ghrelin Secretion: Evidence for a Learned Response Independent of Nutrient Status // Endocrinology. 2006. Vol.147. P. 23-30). Установлено, что грелин повышает аппетит преимущественно через активацию нейронов гипоталамуса, продуцирующих нейропептид-у и AgRP (agouti-related peptide) пептид, а также подавляет секрецию а-меланоцитстимулирующего гормона и CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) пептида, стимулирующих насыщение. Кроме того, обнаружена продукция грелина в дугообразном ядре гипоталамуса. Грелин считается антагонистом инсулина и лептина по действию в ЦНС. В настоящее время нет данных о наличии суточного ритма концентрации грелина в крови у человека (Kalsbeek A. Hypothalamic control of energy metabolism via the autonomic nervous system // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 12. P. 114-129).

В динамике лептина, гормона насыщения, продуцируемого клетками жировой ткани, рядом авторов обнаружен эндогенный СХЯ-зависимый суточный ритм с снижением средней концентрации гормона в дневные часы. В то же время, пища является существенным модулятором в дневной ультрадианной динамике гормона, схожей с динамикой инсулина, но несколько смещенной по фазе. В гипоталамусе лептин блокирует синтез нейропептида-у и стимулирует продукцию а-меланоцитстимулирующего гормона (Shea S. A. Independent circadian and sleep/wake regulation of adipokines and glucose in humans // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. Vol. 90. P.2537­2544).

Противоположная суточная динамика с повышением в дневное время обнаружена для адипонектина (Scheer F. A. Day/night variations of high- molecular-weight adiponectin and lipocalin-2 in healthy men studied under fed and fasted conditions // Diabetologia. 2010. Vol. 53. N 11. P.2401-2405). Установлено его ингибирующее действие на глюконеогенез, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Подавляющее количество авторов, изучавших суточный ритм катехоламинов в крови и экскреции адреналина и норадреналина с мочой, представляют его как синусоиду с максимумом в дневные часы и минимумом ночью (Garliardino G. G. Circadian rhythm of urinary catecholamine excretion in healthy human // Cronobiologia. 1984. Vol. 11. P. 357-379; Linsell C. R. Circadian rhythms of epinephrine and norepinephrine in man // J. Clin. Endocrinology. 1985. Vol. 60. P. 1210-1215; Scheer F.A. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. N 11. P. 4453-4458).

По данным многих авторов, повышение уровня гормонов отмечается не только за счет поведенческих особенностей (сон-бодрствование), но и под влиянием эндогенного циркадного ритма, обусловленного, по всей видимости, центральными времязадателями. Синтез катехоламинов мозговым слоем надпочечников находится под прямым контролем гипоталамо-гипофизарно-

надпочечникового нейро-гуморального тракта. Доказана ведущая роль высших центров головного мозга в регуляции и формировании суточных ритмов симпатоадреналовой системы. Открыт прямой нейрогенный путь из ЦНС к надпочечникам с участием ацетилхолина как стимулирующего нейромедиатора их активности. У большинства пациентов, вследствие травмы либо воспалительного процесса у которых возникала дезинтеграция деятельности ЦНС до уровня среднего мозга, отсутствовал суточный ритм секреции адреналина и норадреналина. Важным звеном в регуляции суточных колебаний содержания катехоламинов является гормон эпифиза мелатонин, снижение прямого супрессивного действия которого ведет к повышению синтеза норадреналина и серотонина в гипоталамусе (Cassone V. M. Effects of melatonin on vertebrate circadian systems // Trends. Neurosci. 1990. Vol.13. P.457-464; Scheer F. A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol.107.N 47.20541­20546).

Катехоламины являются стрессорными гормонами с основной задачей мобилизации ресурсов (ГК и жирных кислот) для обеспечения энергией организма в период психо-эмоционального и физического напряжения. Они повышают уровень ГК в крови за счет подавления секреции инсулина поджелудочной железой, стимулируют секрецию глюкагона и гликогенолиз в печени и мышцах, активируют гликолиз в тканях и липолиз в жировых клетках, повышают термогенез (Дубровский В.И. Физиология физического воспитания и спорта // М.: Владос. 2002. С 101-104).

Немаловажная роль в метаболизме углеводов в дневные часы отводится деятельности ВНС. Накопленные научные данные указывают на существование сложных взаимодействий в это время между ее отделами. Степень функциональной активности определяется как процессами пищеварения, так и состоянием психо-эмоциональной и физической сфер жизнедеятельности. Поэтому внешние модуляторы в виде приема пищи, двигательной активности и отдыха, выраженности мыслительной деятельности, наличия или отсутствия

стресса, начинают играть главенствующую роль в формировании ультрадианных колебаний автономной активности ВНС.

Процессы утилизации экзогенной ГК обеспечиваются преимущественно ПНС, в меньшей степени СНС. Лишь в слюноотделении, начальном периоде пищеварения, прослеживается синергизм их активности. Парасимпатикотония повышает секрецию железистых клеток ЖКТ, усиливает моторику кишечника, стимулирует активность в-клеток поджелудочной железы, а также, но некоторым данным, а-клеток (Duttaroy.A. Muscarinic Stimulation of Pancreatic Insulin and Glucagon Release is Abolished in M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor-Deficient Mice // Diabetes. 2004. Vol. 53. P. 1714-1720).

В постабсорбтивном периоде активируется симпатический отдел ВНС с повышением секреции поджелудочной железой глюкагона и снижением инсулина, активацией гликогенолиза и глюконеогенеза.

Обеспечение сложных поведенческих процессов жизнедеятельности и физической активности осуществляется преимущественно симпатикотонией через увеличение ЧСС, силы сердечного сокращения, повышение АД, расширение бронхов, перераспределение в организме кровотока для оптимизации его деятельности. Хотя считается, что гиперсимпатикотония обладает контринсулярным эффектом, показано, что у здоровых людей для обеспечения повышения энерготрат через гликолиз, по крайней мере в мышечной ткани, функциональная гиперинсулинемия сопровождается стимуляцией периферических симпатических нервов (Berne C. The sympathetic response to euglycaemic hyperinsulinaemia: the evidence from microelectrode nerve recordings in healthy subjects // Diabetologia. 1992. Vol. 35. P. 873-879; Konogaki K: New insights to sympathetic regulation of glucose and fat metabolism // Diabetologia. 2000. Vol. 43. P. 533-549).

Нет данных об особенностях функционального обеспечения ВНС гомеостаза ГК в различные периоды светлого времени суток. В ряде исследований показано существование неоднородности в реактивности ССС на протяжении дня. У здоровых людей вариабельность показателей гемодинамики

на тилт-тест оказалась максимальной в вечернее время, как и уровень адреналина, отмечен также пик АД, как систолического, так и диастолического. Активность же ПНС в этот период оказалась минимальной (Scheer F.A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol.107. N 47. P. 20541-20546; Hu K. Endogenous circadian rhythm in vasovagal response to head-up tilt // Circulation.2011. Vol.123. P. 961-970).

В экспериментальных исследованиях показано, что как суточный профиль тонуса СНС, так и более короткие колебания определяются не только циркадной вариабельностью активности нейронов и секрецией гормонов, но и ритмом количества активных рецепторов. В головном мозге крыс выявлены циркадные колебания количества функционирующих а- и в-адренорецепторов, мускариновых и допаминовых рецепторов. Авторы считают, что эти ритмы имеют эндогенное происхождение, поскольку не так тесно коррелируют, как ожидалось, с концентрацией метаболитов норадреналина и допамина в крови (Држевецкая И. А. Нейровегетативная блокада и углеводный обмен // М.: Медицина. 1973. С. 40-51).

Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования на животных и полученные данные при обследовании здоровых людей указывают на существование устойчивых циркадного и ультрадианного ритмов динамики уровня ГК, сложившихся как в ходе эволюционного развития, так и под действием особенностей функционирования организма в окружающей среде. Сформировавшаяся в процессе фило- и онтогенеза циркадная модель нейро- гуморальной регуляции углеводного обмена обладает выраженной надежностью из-за ее многоуровневости и пластичности, однако широкое распространение диабета в популяции указывает на то, что современный уклад жизни и состояние окружающей среды, генетические мутации, способны разрушать стройность этой системы. Современные представления о патогенезе СД 2 типа, как и других обменных заболеваний, свидетельствуют о том, что, сбой определенного звена регуляции ведет со временем к патологической

цепной реакции с вовлечением все большего их числа. Это, неизбежно отражается на тяжести болезни и количестве осложнений.