Факторы, модифицирующие проаритмический потенциал гипертрофии миокарда

Наиболее важным проаритмическим фактором,

ассоциированным с ГЛЖ, является миокардиальная ишемия, которая может быть результатом атеросклеротической окклюзии эпикардиальных коронарных артерий или она может появиться при отсутствии коронарной болезни в результате периваскулярного фиброза и снижения резерва коронарного кровотока.

Показано, что среди больных АГ, демонстрирующих изменения ЭКГ ишемического характера при нагрузке или во время холтеровского мониторирования, более половины, по данным коронароангиографии, оказываются с интактными коронарными сосудами. Тем не менее, при длительном наблюдении за подобными больными выявляются, что и среди них могут отмечаться острые нарушения коронарного кровообращения. Радиоизотопные исследования выявляют нарушения перфузии при нагрузке у больных с «гипертоническим сердцем» с интактными коронарными артериями. Наиболее вероятным объяснением подобных явлений может быть повышение агрегации тромбоцитов, обнаруживаемое с помощью лазерной агрегометрии и под влиянием индукторов.

Таким образом, учащение и/или утяжеление ишемия- индуцированных аритмий на фоне ГЛЖ свидетельствует о том, что комбинация электрофизиологических изменений, вызванных ГЛЖ и

миокардиальной ишемии, усиливает проаритмическую ситуацию. Механизмы взаимодействия этих факторов изучены недостаточно.

2.2.1. Электрическая дисперсия между ишемизированной и неишемизированной зонами миокарда

Дисперсия реполяризации и рефрактерности между ишемизированной и неишемизированной зонами миокарда оказывается важным проаритмическим механизмом во время острой ишемии. Одним из возможных электрофизиологических механизмов взаимодействия между миокардиальной гипертрофией и ишемией является укорочение ПД, постреполяризационная рефрактерность или задержка проведения в ишемизированной зоне, вызванные ГЛЖ (Hicks M.N. et al., 1995). Также показано, что дисперсия

реполяризации косвенно определяется выраженностью укорочения ПД, индуцированного регионарной ишемией.

Экспериментально доказано, что вызванное гипоксией разобщение электрического сопряжения может быть тесно связано с изменениями на субклеточном уровне, свидетельствующими о сниженной эффективности межклеточных связей и щелевых соединений (Wit A.L., Dillon S., Ursell P.C., 1987; Miyachi E.I. et al., 1995). Эти результаты хорошо согласуются с более ранними морфологическими исследованиями, которые показали, что склонность миокарда к аритмиям связана с его жизнеспособностью, и что эпизод ФЖ совпадает с максимальной гетерогенностью ультраструктурных изменений электрически активных миоцитов.

В примере антиаритмических препаратов бретилия и соталола показано, что эти препараты уменьшают повышенный уровень ионизированного кальция [Ca²⁺]i до базального уровня, предотвращают перегрузку кардиомиоцитов кальцием, а также обусловленные высокой концентрацией [Ca²⁺]i разобщение сопряжения и десинхронизацию. Считают, что антиаритмические препараты III класса, подобно трициклическим антидепрессантам или адреналину повышают концентрацию цАМФ, который последовательно повышает не только вход сарколеммального Ca²⁺, но и захват Ca²⁺саркоплазматическим ретикулумом (СР). Эти эффекты могут приводить к повышенному перемещению Ca и в результате уменьшению свободного диастолического [Ca²⁺]i (Uchiyama H. et al.,

1995; Manoach M., Tribulova N., Imanaga I., 1996; Manoach M. et al., 1997).

Установлено, что ГЛЖ увеличивает дисперсию реполяризации не только в ишемизированной зоне, но и в интактном миокарде (Wolf R., 2000). Этот феномен может быть объяснен нарушениями АТФ- чувствительных калиевых каналов в гипертрофированных миоцитах: 1) увеличением продолжительности функционирования этих каналов при низком уровне pH и истощении запасов АТФ; 2) снижением эффективности гликолиза ингибировать названные ионные каналы; 3) значительным уменьшением кальциевого тока в период ингибиции метаболизма (Furukawa T. et al., 1994; Yuan F. et al., 1997).

2.2.2. Электрическая дисперсия внутри ишемизированной зоны миокарда

Об электрической дисперсии внутри ишемизированной зоны можно судить с помощью различных показателей: неодинаковая внеклеточная аккумуляция ионов калия; вне- и внутриклеточная ацидофикация; адренорецепторная стимуляция; различные внутренние электрофизиологические свойства миоцитов

(электрическая разобщенность, увеличение анизотропии) в эпикарде и миокарде. Очевидно, что все эти механизмы обусловлены наличием гипертрофии сердца.

Во-первых, активность Ш'/К'-насоса частично ингибирован и, поэтому его функция будет ухудшаться в результате гиперполяризации. Это вызвано выраженным ухудшением восстановления калиевого градиента в гипертрофированных миоцитах по сравнению с интактным миокардом, что связано с острой ишемией. Действительно, в экспериментальной модели сердечной недостаточности у кроликов (в 67% выявлялась ГЛЖ)

было демонстрировано, что внеклеточная аккумуляция ионов калия является неодинаковой и повышена по сравнению с нормальным сердцем. Кроме того, с помощью ишемия-индуцированной ацидофикации установлено, что в связи с ГЛЖ внутриклеточный буфер ионов водорода (H⁺) и электрическая чувствительность к снижению pH нарушены.

Во-вторых, процессы, ассоциированные с выбросом катехоламинов, индуцируемым ишемией, в частности, активация адренорецепторов и их вторичные эффекты также усиливаются из-за наличия ГЛЖ (например, чувствительность гипертрофированного миокарда к электрофизиологическим эффектам α- и β- адренорецепторной стимуляции повышена). Также отмечается гиперактивность протеинкиназы-С при артериальной гипертензии.

В-третьих, ГЛЖ и миокардиальная ишемия вызывают аддитивный эффект и способствуют неравномерному удлинению потенциала действия в различных участках миокарда, то есть повышает дисперсию реполяризации, и тем самым, усиливают электрическую негомогенность миокарда. Нарушения отдельных ионных каналов, обусловленных ГЛЖ, также могут повысить чувствительность соседних миоцитов к электрофизиологическим последствиям ишемии.

Наконец, ГЛЖ и сопутствующий интерстициальный фиброз, вызывают нарушение межклеточных связей, и способствует ухудшению проведения импульса и электрических взаимодействий (Wolk R., Cobbe S.M, Hicks M.N., 1999). Так как, миокардиальная ишемия способствует усилению «межклеточной диссоциации» и, поэтому замедление проведения импульса будет увеличиваться в случае сочетания ишемии миокарда с ГЛЖ. Действительно, выраженная анизотропия приводит к повышению дисперсии реполяризации и негомогенности внутрижелудочкового проведения, способствуя развитию micro-reentry и аритмогенеза.

Комбинация миокардиальной ишемии и гипертрофии создает условие для развития устойчивой аритмии не только по механизму re­

entry. Возможно возникновение аритмий, связанных с другими механизмами, и с трансформацией их в re-entry (Charpentier F., Baudet S., Le Marec H., 1991). В частности, вследствие удлинения потенциала действия, нарушений внутриклеточного захвата ионов кальция и экспрессии If-тока, вызванных гипертрофией миокарда, появляются условия для триггерной активности и анормального автоматизма. Кроме того, увеличение ишемия-индуцированной дисперсии реполяризации желудочков на фоне ГЛЖ способствует развитию триггерных аритмий, обусловленных нарастающим повреждением ионных каналов.

2.2.3. Нейроэндокринные проаритмические факторы

Симпатическая стимуляция и гиперкатехоламинемия могут непосредственно оказать проаритмические эффекты, усиливая механизм re-entry, триггерную активность, автоматизм и возбудимость.

Кроме того, в гипертрофированном миокарде меняется плотность бета-адренорецепторов, их аффинность, а также скорость трансмембранной и межклеточной передачи сигналов (Martinez M.L. et al., 1999). Увеличение и уменьшение или же отсутствие изменений в адренорецепторах зависит от варианта, выраженности и давности ГЛЖ, наличия сопутствующей сердечной недостаточности и т.д. Поэтому, необходимо дальнейшее исследование

патофизиологических механизмов, связанных с измененными электрофизиологическими эффектами катехоламинов в гипертрофированном сердце.

Учитывая наличие тесной связи АГ и гиперактивности симпатической нервной системы (СНС), а также ее роль в аритмогенезе (Greenwood J.P., Stoker J.B., Mary D.A., 1999)

представляет интерес изучение «симпатического ответа» на желудочковую экстрасистолию (ЖЭ). Это может стать клинической моделью для оценки тонуса симпатической нервной системы и ее роли в аритмогенезе. Известно, что колебания симпатической активности, вызванные ЖЭ, зависят от: 1) изменения АД в связи с возникновением ЖЭ; 2) степени преждевременности ЖЭ (периода сцепления); 3) от уровня симпатического тонуса в покое и при синусовом ритме (Smith M.L., Ellenbogen K.A., Eckberg D.L., 1995).

G.Grassi и соавт. (2002) изучали реакцию СНС в ответ на появление спонтанной одиночной монофокальной ЖЭ ниже II класса по Лауну и с периодом сцепления от 50 до 80% синусового интервала R-R у больных АГ, не получающих медикаментозной терапии, и в контрольной группе. Для этого сравнивали ЧСС, длительность периода сцепления ЖЭ, колебания АД и мышечное симпатическое нервное проведение (МСНП), рассчитанное как отношение числа симпатических «всплесков» на 100 сердечных сокращений, в момент возникновения ЖЭ и сразу в постэкстрасистолический период.

У больных АГ и нормотензивных здоровых лиц (контрольная группа) период сцепления ЖЭ оказался почти одинаковым (58,8±1,8 и 56,5±2,0% соответственно). Показано, что при АГ и у здоровых лиц экстрасистолическое сокращение в одинаковой степени вызывало достоверное снижение, особенно диастолического АД (ДАД), которое при очередном синусовом сокращении сопровождалось резким подъемом ДАД. Также выявлено, что МСНП у больных АГ (57,8±3,8) по сравнению с контрольной группой (44,6±4,4) достоверно выше (p