Глава 11 Блокаторы кальциевых каналов

Как и остальные группы антигипертензивных препаратов, БКК в настоящем издании охарактеризованы нами достаточно сжато; более подробное пред­ставление об их особенностях, механизме действия и подходах к выбору конкретного препарата можно найти в предыдущем (втором) издании [31].

Дозировки и кратность применения БКК, применяемых в лечении АГ, пред­ставлены в табл. 11.1.Некоторые фармакологические особенности БКК представлены в табл. 11.2.

Механизм антигипертензивного действия БКК состоит в артериальной вазо­дилатации, развитие которой обеспечивается посредством блокирования направленного внутрь гладкомышечных клеток артериальной стенки пото­ка ионов кальция через вольтажные кальциевые каналы L-типа [4, 77, 155].

Как видно из табл. 11.1,выделяют два основных типа БКК:

• дигидропиридиновые производные, такие как амлодипин и нифедипин, действие которых состоит в развитии артериальной дилатации;

• недигидропиридиновые препараты, такие как верапамил и дилтиазем, кото­рые в несколько меньшей степени дилатируют артерии, но обладают также способностью уменьшать ЧСС и снижать сократимость миокарда [57, 123].

Наиболее изученными в лечении АГ среди представителей БКК являются ди­гидропиридиновые, а среди них — амлодипин и нифедипин (продленного действия); для этих препаратов имеются наиболее значительный объем дан­ных доказательной медицины, документирующих их благоприятные эффекты по снижению риска инсультов и других CC-осложнений при АГ [33, 76, 123].

Антигипертензивная эффективность различных БКК близка. По данным 12 крупных РКИ, как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые препараты обладают сравнимой с другими основными классами антигипер­тензивных препаратов способностью снижать у лиц с АГ частоту коронарных осложнений и риск развития СН [123, 155]. БКК, возможно, обеспечивают бо­лее выраженное снижение риска инсультов у лиц с АГ (первичная профилак­тика) по сравнению с диуретиками, β-АБ и ингибиторами АПФ [62, 91, 136].

Некоторые дигидропиридиновые препараты (фелодипин, нимодипин, ни­федипин и, в меньшей степени, амлодипин) имеют умеренную способность блокировать минералокортикоидные рецепторы [123]. Клиническая значи­мость этого эффекта пока неясна (но ряд фармацевтических компаний ведет

Таблица 11.1.БКК в лечении АГ (адаптировано из [123])

Препарат

Кратность приема

Дигидропиридиновые

Недигидропиридиновые (снижающие ЧСС)

Примечание. * На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

Таблица 11.2.Некоторые фармакологические особенности БКК [3, 85, 155]

Примечания.

активную разработку специальных препаратов из группы БКК, которые бу­дут обладать этим эффектом в более выраженной степени). Ни верапамил, ни дилтиазем такой способностью не обладают [155].

Короткодействующие БКК (в первую очередь, нифедипин) могут вызывать резкое снижение АД, что может способствовать развитию коронарной и церебральной ишемии [123]. В этой связи в настоящее время нифедипин ко­роткого действия практически не находит применения в лечении как АГ, в целом, так и ГК, в частности [25]. Длительнодействующие БКК способностью вызывать резкое снижение АД не обладают; антигипертензивный эффект при их применении развивается постепенно [85, 123].

Антигипертензивное действие БКК более выражено у пожилых лиц по сравне­нию с более молодыми и у чернокожих пациентов по сравнению с белокожи­ми [33, 155, 144, 213]. БКК оказывают небольшое натрийуретическое действие (в этой связи их антигипертензивная эффективность может быть более высока у солечувствительных пациентов) [123].

Препараты этого класса не имеют неблагоприятных эффектов на метаболизм глюкозы, инсулина, липидов, вследствие чего представляют удачный выбор антигипертензивных препаратов у лиц с СД (и факторами риска его развития), метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением [123, 217].

Важными для применения у больных АГ при наличии ХЗП могут быть следу­ющие особенности этих препаратов:

• БКК не требуют коррекции дозы при сниженной функции почек (включая по­жилых лиц со сниженной СКФ) [155, 162];

• у лиц с наличием протеинурии при изолированном применении БКК пред­почтителен выбор недигидропиридиновых препаратов; дигидропиридино­вые производные применять следует не изолированно, а в комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами [123, 162];

• амлодипин, верапамил и дилтиазем увеличивают сывороточные концент­рации циклоспорина, а верапамил и дилтиазем повышают сывороточные концентрации сиролимуса, эверолимуса и такролимуса (иммуносупрес­сивных препаратов, используемых для предупреждения отторжения по­чечных трансплантатов); в этой связи при их совместном использовании требуются особая осторожность и тщательный контроль концентраций этих препаратов в сыворотке крови.

БКК не взаимодействуют с НПВП [155].

Значимой фармакологической особенностью БКК, которая может лежать в основе их некоторых побочных эффектов, является активация симпатиче-

ской нервной системы (присуща в большей степени дигидропиридиновым препаратам; минимально выражена или отсутствует у амлодипина) [155]. При использовании длительнодействующих препаратов этой подгруппы (фелодипин, лерканидипин) спустя несколько недель после начала приема этот эффект существенно ослабевает [73, 85, 123].

Среди побочных эффектов БКК достаточно нередкими (затрудняющими их применение примерно у 10% больных) являются: головная боль, приливы и локальные отеки голеней. Все они связаны с локализованной вазодилатацией. Отечность голеней при использовании БКК:

• дозозависима;

• не обусловлена генерализованной задержкой жидкости;

• не предотвращается и не устраняется приемом диуретиков [123].

При возникновении отечности голеней при использовании БКК можно:

• добавить к БКК ингибитор АПФ или сартан;

• сделать попытку перевода больного с дигидропиридинового препарата на недигидропиридиновый [155].

В нескольких небольших по объему работах отмечена менее высокая частота развития отеков при использовании лацидипина и лерканидипина по сравне­нию с амлодипином, однако этот вопрос требует уточнения [31,62, 155].

Необходимо упомянуть о феномене стереовращающих изомеров (примени­тельно к молекуле амлодипина). Обычный амлодипин представляет собой рацемат (смесь) двух изомеров — правовращающего (d-) и левовращаю­щего (s-). Именно для рацемата представлена впечатляющая доказательная база (авторитетные исследования — см. табл.11.3) о благоприятном влия­нии на СС-прогноз и высокой безопасности. Нет оснований, чтобы перено­сить эти позитивные данные на представленный сейчас на отечественном фармакологическом рынке левовращающий амлодипин (s-).

• большинство (12 из 15) РКИ были относительно невысокого качества;

• антигипертензивная эффективность 2,5 мг/сутки s-амлодипина была сравнима с 5 мг/сутки рацемата амлодипина;

• при суммации данных всех работ отмечено, что s-амлодипин существен­но реже вызывал отеки, чем рацемат (при анализе только 3 высококаче­ственных РКИ таких различий не выявлено);

• для изучения влияния s-амлодипина на СС-прогноз и оценки его безопас­ности нужны длительные высококачественные РКИ с «жесткими» конеч­ными точками (такими как общая и СС-смертность).

Применение нифедипина может быть ассоциировано с развитием гипер­плазии десен [155].

Недигидропиридиновые БКК не следует применять у больных СН со снижен­ной систолической функцией ЛЖ. Безопасным у этой категории больных явля­ются амлодипин и фелодипин; они могут быть использованы у таких пациен­тов (например, для лечения АГ и контроля стенокардии) в добавление к стан­дартной терапии (включающей обычно ингибитор АПФ и β-АБ) [61a, 123, 155]. Поскольку недигидропиридиновые БКК (верапамил и дилтиазем) обладают способностью снижать ЧСС, они иногда оказываются предпочтительными у пациентов со склонностью к тахикардии; они также могут быть использова­ны для контроля частоты ритма при ФП у лиц, которые не могут переносить β-АБ [123]. Для недигидропиридиновых препаратов также показана способ­ность уменьшать уровни протеинурии [155].

БКК являются мощными антигипертензивными препаратами, особенно при совместном применении с ингибиторами АПФ, сартанами, диуретиками [70].

Кроме терапии АГ, БКК могут также применяться при [123]:

• хронической ИБС — как базисный антиангинальный класс;

• хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ — для лечения

АГ и стенокардии (амлодипин или фелодипин);

• тахиаритмиях—только недигидропиридиновые БКК;

• ХЗП — для снижения протеинурии (в первую очередь — недигидропириди- новые препараты, но также возможно применять и дигидропиридиновые, если добавлять их к ингибиторам АПФ или сартанам);

• гипертрофической кардиомиопатии (верапамил или дилтиазем);

• аортальной регургитации;

• церебральных геморрагиях (нимодипин);

• периферических сосудистых поражениях, синдроме Рейно.

Дигидропиридиновые препараты, в отличие от недигидропиридиновых, мо­гут безопасно комбинироваться с β-АБ [123].

В табл. 11.3представлена характеристика фиксированной комбинации амло­дипина с лизиноприлом — препарат Экватор производства «Рихтер Гедеон», содержит 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла, или 10 мг + 20 мг, соответ­ственно; в упаковке по 10, 20, 30 и 60 таблеток. В табл. 11.4дана характери­стика фиксированной комбинации амлодипина с аторвастатином — препарат Дуплекор® производства «Рихтер Гедеон», содержит соответственно амлоди­пина и аторвастатина: 10 мг+10 мг; 10 мг + 20 мг; 5 мг + 10 мг; 5 мг + 20 мг; в упа­ковке по 30 таблеток). По мнению авторов, эти генерические фиксированные комбинации характеризуются авторитетным уровнем производства, высокой эффективностью и безопасностью, вследствие чего заслуживают широкого использования в лечении различных категорий больных АГ.

Общая характеристика

• Каждый из компонентов этой комбинации — представитель одного из наиболее часто применяемых классов антигипертензивных препаратов: амлодипин — БКК, лизино­прил — ингибитор АПФ.

• Комбинация БКК с ингибитором АПФ оправдана с патофизиологической и клинической точек зрения. Например, взаимное усиление антигипертензивного действия, сниже­ние риска развития отеков в ответ на амлодипин [155]. Эта комбинацию в современ­ных (2013-2014 гг.) рекомендациях рассматривают как одну из наиболее предпочти­тельных [123, 136, 137]. Подобные комбинации с успехом применялись в крупнейших РКИ (ASCOT, ACCOMPLISH).

Характеристика компонентов препарата Экватор

• Подробная характеристика лизиноприла представлена в табл. 9.6 (см. гл. 9).

• Амлодипин — дигидропиридиновый БКК ІІІ поколения, один из наиболее назначае­мых антигипертензивных и антиангинальных препаратов в мире [155].

• Амлодипин не оказывает неблагоприятных эффектов на липидный спектр и гликемию.

• Амлодипин имеет наиболее длительный среди препаратов своего класса период по­лувыведения (30-50 ч), что обеспечивает ему:

- постепенное и плавное начало действия;

- длительный и стабильный антигипертензивный и антиангинальный эффекты;

- возможность приема 1 раз в сутки;

- высокую приверженность больных лечению;

- отсутствие риска подъема АД и усиления стенокардии при случайном пропуске па­циентом приема препарата.

• Максимальная концентрация амлодипина в плазме достигается через 6-12 ч после приема внутрь (вследствие чего отчетливые антигипертензивный и антиангинальный эффекты развиваются уже через 6 ч после первого приема). Стабильное равновесие концентрации происходит к 7-8-у дню после начала приема (клинические эффекты препарата в начале терапии день ото дня могут постепенно нарастать и стабилизиро­ваться к 7-8-у дню).

• Прием пищи не оказывает влияния на фармакодинамику и фармакокинетику амлодипина.

• Препарат обеспечивает подтвержденные в крупных работах: коронарную вазоди- латацию/значимые антиангинальные эффекты (CAPE II), отчетливые антиатероскле- ротические эффекты (PREVENT, NORMALIZE), улучшение прогноза при хронической ИБС (PREVENT, CAMELOT).

• В целом ряде авторитетных исследований амлодипин демонстрировал отчетливый антигипертензивный эффект, улучшение суточного профиля АД, благоприятное вли­яние на прогноз при АГ (в том числе почечный и цереброваскулярный) и отличную переносимость (ALLHAT, VALUE, ASCOT).

• В исследованиях PRIME I и PRIME II амлодипин показал высокую безопасность при исполь­зовании для контроля АД и стенокардии у лиц с СН с систолической дисфункцией ЛЖ.

Продолжение табл. 11.3 — на стр. 92.

Продолжение табл. 11.3

Возможности применения препарата Экватор при АГ

• Может широко применяться в лечении АГ:

- независимо от пола и возраста;

- как начальная терапия или при недостаточной эффективности предыдущих анти­гипертензивных режимов;

- в качестве единственного антигипертензивного подхода или в составе многокомпо­нентных комбинаций.

• Компоненты препарата Экватор (все варианты доз) включены в Пилотный проект по лечению больных АГ (Украина, 2013).

• Экватор используют у следующих категорий больных АГ:

- при неосложненной эссенциальной АГ (гипертонической болезни);

- при АГ у пожилых (включая лиц с ИСАГ, а также пациентов с разнообразными сопут­ствующими состояниями);

- при АГ у больных хронической ИБС — как при наличии ангинального синдрома, так и при его отсутствии; независимо от перенесенных ИМ и процедур коронарной рева­скуляризации; в сочетании с иными стандартными лечебными подходами — стати­нами, антитромботиками (см. гл. 14);

- при АГ и/или стенокардии у больных хронической СН с систолической дисфункцией ЛЖ (в сочетании с прочими стандартными лечебными подходами — диуретиками, β-АБ, антагонистами минералокортикоидных рецепторов);

- при АГ у лиц с СД, метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением;

- при АГ в сочетании с ХЗП (в качестве, в том числе, и ренопротекторного подхода; при­меняется вплоть до ХЗП 4-й стадии включительно; у лиц с ХЗП 3-4-й стадии требуется снижение дозы в 2 раза);

- при АГ у больных хроническим обструктивным заболеванием легких;

- при АГ у постинсультных больных;

- при АГ у лиц с периферическими сосудистыми заболеваниями.

• Обычное применение: 1 таблетка 1 раз в сутки (в начале использования возможно ½ таблетки в сутки. Доза требует снижения (не более ½ таблетки в сутки) при выра­женном снижении функции почек и печени.

• Препарат не следует использовать при беременности и кормлении грудью.

Общая характеристика

• Препарат представляет собой пример нового варианта фиксированных комбинаций, используемых в лечении больных АГ, — сочетание в одной таблетке:

- эффективного антигипертензивного препарата с самостоятельным благоприятным влиянием на СС-прогноз (амлодипина) [155];

- представителя группы статинов (аторвастатина), обладающего выраженными вазо- и кардиопротекторными свойствами и явственно снижающего риск СС-осложнений при АГ [171].

• Суммарный эффект по уменьшению СС-риска при применении комбинации амлодипи­на с аторвастатином, по данным крупнейшего исследования ASCOT-LLA, состоит в сни­жении вероятности развития смертельных и несмертельных ИМ и инсультов на 27-36% (независимо от возраста, исходных уровней липидов крови, наличия или отсутствия ожирения и курения, состояния функции почек); в этом же исследовании отмечена от­личная переносимость сочетания этих препаратов.

Характеристика компонентов препарата Дуплекор®

• Подробная характеристика амлодипина представлена в табл. 11.3.

• Аторвастатин — один из лидеров класса статинов (характеристика этого класса в целом представлена в гл. 14),мощный современный статин с богатой доказательной базой благоприятного влияния на СС-прогноз (ASCOT-LLA, CARDS, PROVE-IT, TNT, др.).

• В ряде больших исследований аторвастатин демонстрировал:

- уверенное и стойкое гиполипидемическое действие;

- комплекс благоприятных плейотропных эффектов;

- улучшение СС-прогноза у широкого спектра больных — АГ, СД, различными форма­ми ИБС, ХЗП, периферическими сосудистыми поражениями, у перенесших ишемиче­ский инсульт и ТИА;

- отличную переносимость с низким риском развития печеночных, мышечных побоч­ных эффектов, а также гипергликемии.

• Также представляют ценность у лиц с АГ следующие эффекты аторвастатина:

- небольшое (на 2-3 мм рт. ст.), но отчетливое антигипертензивное действие;

- некоторый центральный симпатолитический эффект;

- уменьшение нитратной толерантности при сочетанном применении с органически­ми нитратами;

- уменьшение протеинурии и замедление прогрессирования снижения функции по­чек у лиц с ХЗП.

Продолжение табл. 11.4 — на стр. 94.

Продолжение табл. 11.4

Возможности использования препарата Дуплекор® при АГ

• Использование статинов — необходимый элемент лечебной стратегии при АГ у лиц с высоким и очень высоким СС-риском (для оценки риска — см. гл. 1, табл. 1.3-1.5).

• Аторвастатин — один из наиболее изученных статинов именно при АГ; амлодипин — один из наиболее популярных антигипертензивных препаратов. При совместном ис­пользовании аторвастатин и амлодипин обеспечивают суммацию антиатероскле- ротических, плейотропных, вазо- и кардиопротекторных эффектов, а также взаим­ное усиление благоприятного влияния на СС-прогноз.

• Дуплекор® представлен разнообразными комбинациями доз амлодипина и аторваста­тина. Это обеспечивает возможность гибкого подбора дозировки в соответствии с особенностями конкретного больного. Как правило, у лиц с высоким уровнем СС-ри- ска могут использоваться формы препарата Дуплекор®, содержащие 10 мг аторваста­тина в таблетке, а для больных с очень высоким уровнем риска более пригодны те фор­мы препарата, которые содержат 20 мг аторвастатина в таблетке.

• Дуплекор® используют у следующих категорий больных АГ:

- у лиц молодого и среднего возраста с неосложненной АГ, имеющих (с учетом ФР, ПОМ и СЗ — см. табл. 1.5)высокий или очень высокий уровни СС-риска. Дуплекор® мо­жет представлять удобный лечебный подход для социально активных лиц, нацелен­ных на адекватный контроль АГ и снижение риска ИМ и инсульта, при этом стремя­щихся к приему минимального количества лекарственных препаратов;

- у пожилых лиц (включая больных ИСАГ);

- у лиц с АГ в сочетании с СД, метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением;

- у лиц с АГ в сочетании с хронической ИБС (у таких больных оправдан выбор дозиро­вок препарата Дуплекор®, содержащих 20 мг аторвастатина в таблетке);

- у лиц с АГ, перенесших ишемический инсульт или ТИА.