СОЧЕТАНИЕ С БЕТА-ТАЛАССЕМИЕЙ (S/БЕТА-ТАЛАССЕМИЯ, ДРЕПАНОТАЛАССЕМИЯ)

Данное сочетание встречается часто (1,111,174). Заболевание выявлено в различных этнических группах и географических зонах - в основном там, где распространены одновременно гены HbS и бета-талассемии, в том числе и в Дагестане.

Мы наблюдали 44 больных (44% от всех обследованных нами) в возрасте от 2 до 69 лет, которые по всем параметрам можно было отнести к S-бета-талассемии. Из них мужчинЗУ (70,¥%), женщин 13(2¾ & %).

Критерии отнесения больных к данной группе: 1. Клиническая картина достаточно выраженная, но не соответствующая гомозиготной СКА. 2. Много мишеневидных эритроцитов в мазке периферической крови. 3. При метабисульфитной пробе не все эритроциты принимают серповидную форму. 4. Более выраженная, чем при чистой СКА спленомегалия. 5. Обнаружение при электрофорезе HbS и одновременное наличие других фракций -АиАи F. 6, Снижение ССГЭ, СрОЭ.

Уровень НЬ А позволяет не только говорить о сочетании с ГП S, но и определить тип гена талассемии (бета°или бета+).

Гематологическими критериями отнесения больных к бета0 талассемии являются: общий НЬ в среднем 80 г/л; гематокрит 25% (20%-36); HbS 50-85%; НЬА, 3,6% н HbF 20-30%.

Таких лиц из 44 наших пациентов было 9 человек.

При 5/бета+талассемии в зависимости от степени угнетения синтеза бета цепочек могут наблюдаться разные количества НЬА.

Гематологическими критериями отнесения больных к данной группе являются: общий НЬ 80-130 г/л; гематокрит 32% (25%-40%); HbS 55-75%; НЬА 15-30%; НЬА.,3,6 и HbF 1-20%.

Из наших 44 пациентов S/бета-талассемии 35 человек можно было отнести к данной группе. Подразделять их на подтипы оказалось сложно. Поэтому нами все они были отнесены к единой группе S/бета''талассемии, как, по сути дела, это делается во всем мире.

Кроме того, известны случаи бета-талассемии, протекающие со значительным повышением концентраций НЬА. Так, СВ.

111

значения содержания НЬА, составляющие в среднем 42,5±1,57%. Такие талассемии называют бета++-алассемиями. Соответственно, сочетание их с S будет называться Б/бета++-талассемия.

Клиническая картина сочетанных форм можетбьпъ различной - от напоминающих чистую СКА, до стертых, малосимптомных. Наиболее выражено и тяжело протекают формы 8/бета°-талассемии, но описаны и случаи тяжелого течения S/бета+талассемии у тех, чья болезнь манифестирует в детстве и достаточно выражена.

Симптоматика наших больных состояла в жалобах на общую слабость, которые предъявляли 39,2% больных, боли в костях и суставах 21,4%; болевой синдром в животе отмечался в анамнезе почти у половины больных (42,8%), увеличение печени выявлено у 28,5%, селезенки у 21,4%; изменение черепа (в виде башенного) у 1%, желтушность кожных покровов у 3,5%. койлонихии - у 10,7%.

Интересно отметить высокое содержание HbS в данной группе, который превышает таковой у гетерозиготных носителей S. Этот признак может быть использован как маркер дифференциации между чистыми формами S талассемии и смешанными вариантами. При последних вариантах серповидный гемоглобин преобладает над А. Правда, поскольку HbS плотно примыкает на электрофореграммах к НЬА, разделение этих фракций может встретить трудности. В таких.случаях может помочь генеалогический анализ и обследование членов семьи. Разумеется, что диагнозу поможет исследование темпа синтеза бета цепей у таких больных.

Проявление болезни было достаточно выраженным. У большинства обследованных лиц этой группы отмечалась анемизация - НЬ 95±4,3 г/л, эритроциты 4,1 ±0,01х10|г/л, ССГЭ 1,34±0,037 фм, СрОЭ 80,4±1,7 фл.

Как говорилось, дифференциации чистой S формы и сочетанных поражений может помочь анализ морфологии эритроцитов.

По нашему опыту можно сказать, что при сочетанных формах параллельно степени анемизации идет увеличение патологических форм эритроцитов, характерных для СКА в сочетании с бета-талассемией. Мишеневидные эритроциты составляли от 28 до 42% в поле зрения.

Проба с метабисульфитом натрия выявила серповидные эритроциты, они появились уже через 20-30 мин., достигая максимума через сутки. Практически 80% эритроцитов имели в это время серповидную форму.

112

Тест на растворимость НЬ был положительным у 100% обследованных, помутнение раствора произошло на 3 минуте. У 75% больных этой группы наблюдалось увеличение содержания фетального и А2 НЬ.

Средний уровень сывороточного железа колебался в пределах нормы (17,3±0,5 мкмоль/л), хотя у ряда больных и имелись признаки железо-дефицита (койлонихии).

Следует подчеркнуть, что в Дагестане достаточно часто у больных ГП встречаются низкие показатели железа сыворотки крови и признаки сочетания их с ЖДА.

Какое-то значение в дифференциальной диагностике имеют размеры селезенки. Как указывалось в разделе клиники, при чистом варианте СКА спленомегалия у детей наблюдается не всегда и даже может иметь место «аутоспленэктомия». При смешанных же вариантах спленомегалия наблюдается практически всегда.

При электрофоретическом исследовании гемолизатов 29 лиц с сочетанием ГП S и бета-талассемии у 9 человек НЬА полностью отсутствовал. Это свидетельствовало о том, что у данных больных имеет место сочетание S с бета°-талассемией. При последнем варианте заболевания синтез бета глобиновых цепей не происходит, НЬА не синтезируется и по этой причине, отсуствует в крови таких больных. Сочетанная форма бета°-талассемии с HbS по клиническому течению близка к СКА.

У/"человек НЬА был на уровне 26%, у 15 - количество HbS и НвА было одинаковым. Эти данные, свидетельствуют, что в Дагестане СКВ чаще сочетается с одним из вариантов В+ талассемии.

Для иллюстрации сказанного приводим описание семьи Б-х.

Пробанд Б-ов С, 11 лет, наблюдался ранее, амбулаторно, в клинике обследован в феврале-марте 1985 года, и/б №91/1191.

Болеет с младенчества. Родители отмечали приступы беспричинного плача, длившиеся иногда в течение нескольких дней и прекращавшиеся при крепком пеленании, в тепле. Рост и развитие шло медленно. Когда ребенок овладел речью, он стал жаловаться на приступообразные боли во всех суставах, возникающие периодически, несколько раз в месяц. В первые дни приступа боли были очень сильными, почти нестерпимыми, не давали больному заснуть, держались 4-5 дней и постепенно проходили. Провоцирующими факторами часто служили холод, сырость; в теплое время года приступы возникали гораздо реже, а в жаркие летние месяцы не отмечались вовсе.

113

Лечение получал амбулаторно и стационарно. До нашего обследования ставился диагноз полиартрита.

Объективно: значительно отстает в массе и росте от должного, рост 125, масса тела - 24,5. В то же время внешне резких изменений скелета, характерных для гомозиготной серповидноклеточной анемии, нет. Кожные покровы бледные, склеры глаз слегка субиктеричны. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких перкуторно - легочный звук, аускуль-тативно везикулярное дыхание. Границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, чистые, пульс ритмичный, 74 в 1 мин., АД 100/70 мм рт. ст. Органы пищеварения: язык чистый, влажный, живот без особенностей, печень и селезенка не увеличены. Область почек на глаз не изменена.

Анализ крови: Нв ПО г/л, эритр. 3,6х10х|2/л, СОЭ 19 мм в час, лейкоц. 4,6x109/л, в формуле: э. 3%, п. 2%, с. 56%, л.30 % и м. 9 %. Ретикулоц. 2,5 %, тромбоц. 316,8x10%.

В мазках периферической крови: гипохромия, анизопойкилоцитоз, полихроматофильные эритроциты, нормоциты 5:100 клеток. Количественный микроцитоз 5,5%. Мишеневидных эритроцитов-более 20% и отдельные необратимо серповидные эритроциты (рис. 16).

Рис. 16. Периферическая кровь б-го Б-ва. Более 20% эритроцитов мишене-видны. Отмечается анизопойкилоцитоз, полихромазия эритроцитов, отдельные необратимо серповидные клетки (на 12 часов и в центре).

Билирубин в сыворотке крови 21,3 мкмоль/л (реакция непрямая), сывороточное железо 28,6 мкмоль/л, холестерин сыворотки 3,32 ммоль/л, бета липопротеиды 280 единиц.

114

Натрий сыворотки 134,8 ммоль/л, калий 4,09 ммоль/л, кальций 2,14 ммоль/л; сахар крови 5,9 ммоль/л: сиаловые кислоты 0,90. С-реактивный белок не обнаружен, протромбиновый индекс 83,3.

ОРЭ повышена (скрининг проба ++), ССГЭ 1,89 фм, СрОЭ 83 фл, СДЭ 7,2 мкм, СТЭ 2,0 мкм, СИ 3,6.

При проведении метабисульфитной пробы выявляется серповидность части эритроцитов (рис. 17).

Рис.17. Серповидность при метабисульфитной пробе. Окуляр 7, объектив 90 (собственные оригинальный препарат и фото). Серповидную форму приняли не все эрироциты. Видны гиперхромные микроциты, обычные эритроциты.

Анализ мочи: относительная плотность 1010, осадок без изменений.

Рентгенологическое исследование: органы грудной клетки без патологии, при боковой рентгенограмме черепа костномозговые изменения не определяются; на рентгенограммах таза и тазобедренных суставов патологические изменения не выявляются, головки бедренных костей не деформированы, на рентгенограммах костей голени и плеча в двух проекциях патологические изменения не отмечаются.

Консультация окулиста: визус нормальный, со стороны сред глаз изменений нет, глазное дно в пределах нормы.

115

Рис. 18. Электрофореграммы больных семьи Б-вых. У спи (Б-ов Г.) S гемоглобин не выявляется. У остальных членов семьи имеется дополнительная фракция, соответствующая Hb S (собственные оригинальная Э-фореграмма и фото).

Электрокардиографическое исследование - возрастная норма. При определении фетального НЬ методом щелочной денатурации его количество составило 8%. При алектрофоретическом исследовании на ацетатной пленке содержание KbS равнялось 65%, А^ - 14%,А-13% (рис.18).

Сестра пробанда - Б-ва С, 18 лет, поступила в клинику 20 февраля 1985 года, и/б 90/1190. До 7- 8 лет развивалась нормально, без каких-либо болевых кризов. С этого возраста без всякой видимой причины стали беспокоить примерно такие же приступы болей в суставах, как и у брата. Как правило, боли наблюдаются зимой, при острых респираторных заболеваниях, переохлаждении. В жаркое время года приступов болей не отмечает. Бывала в горах, на высоте примерно 1500 метров, какого-либо ухудшения состояния не отметила. Еще года 4 назад находили снижение гемоглобина.

Жалуется на бол и во всех суставах, костях рук, ног, понижение аппетита, общую слабость, утомляемость.

Объективно: несколько отстает в развитии: рост 153, масса тела 48 кг. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, с желтушным оттенком. Периферические лимфоузлы не увеличены. Границы сердца в пределах нормы, тоны ясные, чистые.

116

Пульс 90 ударов в 1 минуту, ритмичный, АД 100/70 мм рт. ст. Печень не увеличена, селезенка выступает из-под левого подреберья на 5 см, плотноватой консистенции, болезненная.

В анализах: общий анализ крови: НЬ 90 г/л, эритр. 2,9х10|2/л, ЦП 0,9. Лейкой, 3,3х109/л, формула: э. 1%, п. 4%, с. 51%, л. 37°/о и м. 7%. СОЭ -30 мм/час, ретикулоц. - 1,9%, тромбоц.86х109/л

В мазках периферической крови: анизо-пойкилоцитоз, иормоциты 1 : 100 клеток, единичные мишеневидные клетки в каждом поле зрения. Количественный микроцитоз 6%. Метабисульфитная проба на серповид-ность положительная.

Билирубин в сыворотке крови: общий 29,9, прямой 4,27, непрямой 25,6 мкмоль/л, сывороточное железо 16 мкмоль/л, холестерин сыворотки 4,43 ммоль/л, беталипопротеиды 330 ед. Натрий сыворотки 139,2 ммоль/л, калий 5,11 ммоль/л, кальций 2,02 ммоль/л, магний 0,96 ммоль/л, фосфор 4,08 ед. Общий белок крови 72 г/л, альбумины 50%, глобулины: альфа 12%, бета 18% и гамма 20%.

Анализ мочи: относительная плотность 1015, осадок без патологии.

Рентгенологическое обследование: органы грудной клетки в норме, при рентгенографии черепа костные патологические изменения не выявляются.

Электрокардиография: синусовая тахикардия.

Специальные исследования: ОРЭ повышена (скрининг проба ++), минимальная резистентность 0,56, максимальная 0,20% хлористого натрия. ССГЭ 1,62 фм, СрОЭ 70,1 фл, СДЭ 6,9 мкм, СТЭ 2,7 мкм и СИ 2,5.

При электрофорезе на ацетатной пленке (рис. 18) выявлено: HbS - 65,5'%, А2- 8,3% и А - 11,2%. Фетального гемоглобина оказалось 15%.

Мать пробанда Б-ва 3., 43 лет. Жалоб не предъявляет. Обследована в клинике вместе с детьми. Роста и развития нормального, каких-либо заболеваний у себя не помнит, кроме обычных острых респираторных инфекций и однократной пневмонии. Со стороны внутренних органов отклонений от возрастной нормы нет.

Общий анализ крови: НЬ 160 г/л, эритр. 4,6x10|2/л, СОЭ 16 мм/час. Лейкоц. 5,9x10%, формула: э. 2%, п. 1%, с. 63%, л. 30% и м. 4%. Ретикулоц. 0,2%, тромбоц. 273x109/л.

В мазках периферической крови: анизо-пойкилоцитоз, количественный микроцитоз 6,5%.

Билирубин сыворотки крови 8,55 мкмоль/л; сывороточное железо 14,3 мкмоль/л; натрий 126,1 ммоль/л, калий 3,84 ммопь/л, кальций 2,02 ммоль/ л, магний 0,94 ммоль/л, фосфор 2,28 ед. Анализ мочи без патологии.

117

Рентгенологически костно-суставная патология не выявляется.

ЭКГ в норме; консультация невропатолога и окулиста - без отклонений от возрастной нормы.

При специальном обследовании: скрининг проба на осмотическую резистентность отрицательная, ССГЭ 1,88 фм, СрОЭ 80 фл, СДЭ 7 мкм, СТЭ2 мкм, СИ 3,5. При метабисульфитной пробе в периферической крови выявляются серповидные эритроциты.

Электрофорез на ацетатной пленке (рис.18): HbS - 39,2%, А, - 5,3'% и А - 48,5%. Фетальный НЬ по методу щелочной денатурации 7%.

Отец пробанда Б-ов Г., 42 года, обследован амбулаторно. Никаких жалоб не предъявляет, со стороны внутренних органов отклонения от нормы в момент осмотра не выявляются.

Из анализов: скрининг проба на повышение осмотической резистентности эритроцитов резко положительна; при электрофорезе (рис.18): А -75,4%, А2- 12,5%. Оставшийся 1,6% приходился на долю фетального НЬ.

В семье имеется еще трое детей - две девочки и один мальчик. Еще один ребенок умер сразу после рождения. Причина смерти неизвестна.

Родословная данной семьи представлена на схеме 3. Как следует из нее. отец имеет аномальный ген по бета"1"- талассемии, мать по В+- талассемии и HbS. Пробанд и его сестра являются компаундами - имеют качественную и количественную аномалию бета гена - Вт и HbS.

Схема 3. Родословная семьи Б-х (собственная схема).

Следует отметить, что в ряде случаев возникают серьезные трудности в дифференциации чистой СКА и сочетанных форм. Дня иллюстрации сказанного приводим собственное наблюдение.

Больная М., 48 лет, была направлена в клинику с диагнозом ревматоидного полиартрита, с жалобами на боли в костях, преимущественно в левом

тазобедренном суставе, усиливающиеся при физической нагрузке и перемене погоды. Этими болями страдает с детских лет, левая нога постепенно стала короче правой, изменилась походка.

Проводившаяся терапия индометацином и стероидными гормонами в амбулаторных условиях оказалась неэффективной.

Из анамнеза жизни: родители умерли 30 лет назад. Брат, живущий в другой республике, страдает болями в костях. Больная - одинокая женщина, детей не имеет. Менструальный цикл не нарушен. Кровопотерь не было. Заболевания желудочно-кишечного тракта отсутствуют.

Объективно: больная среднего роста, пониженного питания. Кожные покровы смуглые. Суставы, за исключением тазобедренного, не изменены. Отмечается укорочение левой ноги на 2 см, из-за чего больная прихрамывает, и значительная болезненность в тазобедренном суставе при сгибании, разгибании и ротации кнаружи. Органы дыхания, брюшной полости, мочевыделения без особенностей. Границы сердца расширены в обе стороны на 1 см, тоны приглушены. На верхушке сердца - систолический шум функционального характера. Пульс ритмичный, частота его 86 ударов в минуту. Печень у края реберной дуги. При пальпации в проекции желчного пузыря отмечается болезненность.

В анализах: НЬ 84 г/л, эритр. 3,9x10%!, гематокрит 31 объ.%, ССГЭ 1,33 фм, СрОЭ 79 фл. Морфология эритроцитов: полихрамотофилия, единичные мишеневидные эритроциты, анизоцитоз. ОРЭ минимальная 0,5%, максимальная 0,31% раствора хлористого натрия. Количество ретикулоц. 1,2%, тромбоц. 240x10%, лейкоц. 6,6х109л. Лейкоцитарная формула без изменений. Проба на серповидность положительная (рис. 19).

Рис.19. Метабисульфитная пробау б-й М. Все эритрощпы приняли серповидную форму. Окуляр 7, объектив 90 (собственные оригинальная Э-фореграмма и фото).

119

Исследование состава Hb: Hb F - 2,2%, на электрофореграммах определяется фракция аномального гемоглобина, злектрофорети че екая подвижность которой соответствует HbS (рис. 20). В элюатах концентрация HbS составляет 56%, НвА2 3,2% и НвА 39,6%. Оставшиеся 1,2%, по-видимому, приходятся на малые фракции (электрофорез у данной больной производился также и в НИИ гематологии в Москве).

Рис.20. Электрофореграмма б-й М. Четко видна большая патологическая фракция HbS между Аг и А (собственные оригинальная Э-фореграмма и фото).

Проба растворимости на присутствие HbS оложительная, сывороточное железо 23,2 мкмоль/л, сывороточные гаптоглобины 960 мг/л, сидероциты 3%, билирубин 16 мкмоль/л.

Активность фермента Г6ФД нормальная.

При рентгенологическом исследовании отмечается остеопороз костей черепа с расширением диплоид; поражение головки левой бедренной кости по типу болезни Пертеса (аваскулярный некроз).

По многим клинико-гематологическим признакам в данном случае речь должна идти о гомозиготной форме СКА (типичные болевые кризы, изменения в костях, резко положительная проба на серповидность, 56% HbS и т. д.). Однако такому диагнозу противоречит возраст больной - 48 лет, проявление болезни после 30 лет и наличие достаточно большой фракции гемглобина А при электрофоретическом исследовании. Это заставляет думать о сочетании ГП S с другой гемоглобинопатией возможно, с бета-талассемией. Однако фракция А, также не увеличена. Возможно, что речь идет о сочетании с бета°-талассемией.

В таких случаях окончательное решение вопроса требует изучения темпа синтеза глобиновых цепей. Но это не снимает вопроса о том, почему болезнь

120

у нее проявилась в таком позднем возрасте. Возможно, что у части больных СКА один из аллельных генов (комплементарный) эпистатичен. И тогда болезнь проявляется в позднем возрасте.

Генеалогический анализ или обследование родственников у данной одинокой женщины не были возможны.