Некоторые нерешенные аспекты патогенеза миомы матки

Проблема миомы матки изучается исследователями уже в течение многих лет, однако, до настоящего времени многие вопросы ее происхожде­ния и развития остаются дискуссионными.

Согласно современным представлениям, миома матки определяется как доброкачественный неспецифический гиперпластический процесс в миомет- рии, в патогенезе которого принимает участие целый ряд факторов [101, 124, 148, 158, 159].

Наиболее признанной на сегодняшний день является гормональная теория возникновения и роста миомы матки. Одной из основополагающих ее идей является положение о том, что миома - гормонально-зависимое образо­вание, развитие которого находится под контролем гуморальных факторов [13, 35, 55, 190, 201]. Традиционно основная роль отводилась эстрогенному звену гуморальной регуляции, а главным индуктором роста миомы считался эстрадиол. Такой вывод был сделан на основе ряда клинических и лаборатор­ных наблюдений, показавших увеличение опухоли во время беременности и уменьшение ее в послеродовом периоде и постменопаузе; длительное назна­чение аналогов рилизинг-гормонов сопровождалось гипоэстрогенемией и уменьшением объема опухоли. Установлено, что в миоме увеличено число эс­трогеновых рецепторов и замедлено превращение эстрадиола в эстрон. Кроме того, в миоматозных узлах выявлено повышенное содержание фермента, ко­торый способствует превращению эстрона в эстрон-сульфат (менее активную форму) [33, 155, 161, 165, 197, 227, 257].

Ряд авторов связывают развитие миомы с гиперэстрогенией, развиваю­щейся в тканях самой опухоли. Так, изучая содержание половых стероидных гормонов в регионарном кровотоке сосудистого бассейна малого таза

Г.А.Савицкий и соавторы (2000), установили, что содержание эстрадиола и прогестерона в сосудах матки выше, чем в периферической венозной крови. Они предложили схему патогенеза миомы матки, основой которой является локальная гипергормонемия, наблюдаемая при физиологической (при бере­менности) или патологической (при миоме) гипертрофии миометрия.

Сравнив концентрации стероидных гормонов в маточной вене у боль­ных миомой матки и с гиперплазией эндометрия, авторы выдвинули предпо­ложение о том, что миоматозные узлы и гиперпластические изменения эндо­метрия могут служить стимуляторами относительной локальной гиперэстро- гении и способствовать формированию порочного круга по типу стимуляции потреблением, то есть чем больше масса миометрия, тем больше эстрогенпот- ребляющий субстрат, являющийся активным регулятором в системе “опухоль - орган-носитель опухоли”.

По мнению Г.А.Савицкого и др. (1998), прямое воздействие высоких концентраций эстрадиола на камбиальные элементы сосудисто-мышечной системы приводит к развитию патологического гормонозависимого процесса денервации миометрия. Денервированный же участок обладает повышенной чувствительностью к пролиферирующему воздействию эстрогенов, что выра­жается в опережающем темпе роста опухолевой ткани по сравнению с мио- метрием. В то же время в клинической практике миома матки наблюдается, как у женщин с нормальным овуляторным циклом и неизмененным гормо­нальным статусом, так и у больных с гормональными сдвигами.

Таким образом, эстрогенный статус больных изучался многими ис­следователями, однако выводы, к которым они пришли, оказались противоре­чивыми. Выявленные ими изменения неоднозначны: разный уровень содер­жания эстрогенов в плазме с тенденцией к гиперэстрогении; изменение ритма и смещение пика секреции эстрогенов; нарушение конъюгации эстрогенов; качественные изменения с преобладанием активных фракций. В то же время нет данных, подтверждающих прямое влияние эстрогенов на рост миомы и

увеличение частоты митозов (признак активной пролиферации) под воздейст­вием эстрогенов.

В 90-х годах XX века появилось большое количество сообщений об участии гестагенного звена гуморальной регуляции, а также роли местных гуморальных факторов роста и некоторых других элементов межклеточного взаимодействия [13, 208]. Проведенные иммуногистохимические исследова­ния подтверждают ведущую роль прогестерона в стимуляции роста миома- тозных узлов и медиатора продукции основных факторов роста в миоме мат­ки: эпидермальный (ЭФР) и инсулиноподобный (ИПФР) [158].

Предполагается, что пролактин может играть роль инициатора разви­тия миомы. При исследовании особенностей выделения пролактина при мио­ме матки было установлено, что у больных моложе 40 лет содержание про­лактина в плазме находится в пределах доверительного интервала нормы здо­ровых женщин, а у больных старше 40 лет - в значительной мере превышает ее [35, 131]. Выявлено, что клетки миомы матки также секретируют пролак­тин, однако роль этого гормона в патогенезе миомы матки и его влияние на рост опухоли еще уточняются [235]. По данным Е.A.Stewart et al (1996), бло­катор прогестеронных рецепторов RU 486 подавляет синтез пролактина в миоматозных узлах и в нормальном миометрии. Ученые полагают, что по­

скольку RU 486 вызывает торможение роста миоматозных узлов у определен­ной группы больных, пролактин, наряду с прогестероном, может быть одним из факторов роста миоматозных узлов.

Появляются также данные о том, что соматотропин может играть роль инициатора развития миомы матки. Данный факт подтверждается тем, что у женщин с акромегалией чаще возникают миомы матки. Наличие мРНК- рецептора соматотропина в ткани миометрия и миомы свидетельствует о возможности действия соматотропина непосредственно на миометрий, а не через синтез в печени ИПФР-1 [199].

Большое значение в патогенезе гиперпластических процессов миомет­рия придается центральному механизму.

Различные механизмы включения в патологический процесс гипота- ламо-гипофизарной системы объясняют, вероятно, разнообразные формы на­рушения ее функций. Данные о содержании в крови больных миомой матки ЛГ и ФСГ разноречивы, что, на наш взгляд, свидетельствует о нескольких пу­тях развития опухоли и соответствует представлению о функциональных на­рушениях в лимбико-ретикулярных структурах мозга, которые нередко предшествуют росту и развитию миомы матки.

В специальной литературе последних лет большое внимание уделяется изучению рецепторного аппарата миометрия и опухоли, определяющего их непосредственную чувствительность к гормональным влияниям. Выявлены

специфические рецепторы к эстрогенам, прогестерону, андрогенам и другим гормонам, содержащимся в клеточных элементах матки, молочных желез, эн­дометрия, а также в регулирующих центрах. Установлено, что содержание ре­цепторов эстрадиола и прогестерона в миоматозной ткани выше, чем в неиз­менном миометрии, но ниже, чем в эндометрии. Выявлена зависимость со­держания рецепторов эстрадиола и прогестерона от величины и темпа роста миоматозных узлов. Наибольшее содержание рецепторов эстрадиола и низкое - прогестерона отмечено в узлах больших размеров, обладающих признаками пролиферации. При длительном существовании миоматозных узлов, без тен­денции к росту, отмечено повышение содержания прогестероновых рецепто­ров, как в ткани узлов, так и в миометрии. Концентрация же эстрогеновых ре­цепторов низкая; причем, в узлах она меньше, чем в ткани окружающего миометрия.

Таким образом, данные литературы о гормональных нарушениях весьма противоречивы. Они свидетельствуют о том, что гиперпластические процессы в миоме носят неспецифический характер; различные изменения гормональных соотношений (стероидных и гонадотропных) не всегда являют­ся основными и единственными звеньями патогенеза.

Большой интерес представляет концепция, касающаяся морфогенеза опухоли. По данным S. Fujii (1992), недифференцированные клетки, которые затем пролиферируют и дифференцируются в гладкомышечные клетки матки, в течение длительного периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию многочисленных факторов из организма матери (тройных гор­монов, половых стероидов, факторов роста) и окружающей среды. Малодиф­ференцированные клетки, подвергшиеся воздействию внешних факторов в те­чение внутриутробного развития, становятся предшественниками миом. Клет­ки-предшественники сохраняются в миометрии и начинают расти после ме-

нархе. Их рост продолжается в течение многих лет на фоне выраженной ак­тивности яичников под действием как эстрогенов, так и прогестерона [163, 190, 198,212,214].

В то же время в результате некоторых исследований установлено, что образование зачатка миоматозного узла может происходить из трансформиро­ванных гладкомышечных клеток миометрия и мышечной оболочки сосудов матки. По мнению M.S.Rein et al.(1995), неопластическая трансформация миометрия в миому происходит под влиянием соматических мутаций нор­мального миометрия, половых стероидов и местных факторов роста. Несмот­ря на то, что миоматозные клетки проявляют морфологическое сходство с клетками миометрия, выявлены отличия в динамике метаболизма этих тканей [101, 133]. Развитие миом происходит из зон роста, расположенных обычно вокруг тонкостенного сосуда. Основным пусковым механизмом, в результате которого камбиальные клетки гладкомышечной ткани миометрия приобре­тают способность к пролиферации, является гипоксия, связанная с наруше­ниями микроциркуляции.

В последнее десятилетие все большее значение в возникновении и развитии патологических процессов в организме, в том числе и опухолевых, придается системам неспецифической защиты, поддерживающих гомеостаз. В связи с этим в литературе активно обсуждается значение процессов свободнорадикального окисления в молекулярных механизмах

адаптационных реакций при разнообразных заболеваниях. В настоящее время доказан свободнорадикальный механизм повреждения плазматических, митохондриальных и ядерных мембран, ядерного и митохондриального генома, липопротеинов крови, ведущий к повреждению сосудов и гистогематических барьеров и играющий важнейшую, нередко решающую роль в патогенезе наиболее распространенных заболеваний - сердечно­сосудистых, онкологических, воспалительных, радиационных, токсических поражений и т.п. [56, 61, 70, 77, 92, 194, 262].

Необходимо подчеркнуть, что в физиологических условиях свободнорадикальное перекисное окисление липидов протекает на крайне низком уровне, что исключает накопление его конечных токсических продуктов в концентрациях, опасных для жизнедеятельности организма [37, 50, 193,211].

Продукты ПОЛ в малых концентрациях оказывают физиологическое действие и необходимы для регуляции проницаемости клеточных мембран, стабильности липопротеиновых комплексов. Важной физиологической функцией ПОЛ является обновление фосфолипидного состава мембран, индукция биоэнергетических процессов, активация ряда ферментов, регулирующих переключение метаболизма клетки. С процессами ПОЛ непосредственно связаны скорость клеточного деления и состояние окислительного фосфорилирования. В результате ферментативного перекисного окисления создаются условия для синтеза прогестерона, простагландинов, лейкотриенов и ряда других активных веществ [27, 75, 146, 169,211,238, 267].

Между тем, длительная активация процессов свободнорадикального окисления приводит к развитию синдрома липидной пероксидации, манифестируемого повреждением мембранных липидов, нарушением ресинтеза АТФ, накоплением продуктов перекисной денатурации липидов и

белков. Избыток липидных перекисей нарушает физико-химическую структуру мембран клеток, ингибирует их ферментативные системы, инактивирует цитоплазматические ферменты, деполяризует ДНК, расщепляет АТФ и аминокислоты, снижает активность тиоловых ферментов [11,82, 92, 114, 143,244, 250, 251].

Установлено, что накопление продуктов ПОЛ играет важную роль в развитии синдрома эндогенной интоксикации [16, 40, 96, 183, 234, 250].

Таким образом, имеющиеся на данный момент сведения диктуют необходимость оценивать миому матки с позиции мембранодеструктивных процессов, поскольку доказано, что нарушение “капиллярной перфузии” является главным фактором, дестабилизирующим внутриклеточные процессы [49, 59, 70, 84, 139, 164, 210, 245]. Последние во многом зависят от интенсивности свободнорадикальных реакций процесса перекисного окисления липидов и липолитической активности, которые активизируются при эндотоксикозе [71, 94,109,135,184, 207, 251].

1.2.