Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности

Традиционно под ИР понимают нарушение утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями организма [114, 117, 447]. Но поскольку биологическое действие инсулина заключается в регуляции множества метаболических реакций (углеводный, липидный, белковый обмены) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов), современное понятие ИР не сводится к маркерам, характеризующим только метаболизм углеводов, и включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, кардиомиоцитов, экспрессии генов и др.

Традиционно среди причин периферической ИР рассматриваются модифицированный продукт секреции бета-клеток поджелудочной железы (измененная структура молекулы инсулина или превращения проинсулина в инсулин); циркуляция антагонистов инсулина (контринсулярные гормоны, антитела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам); дефект тканей- мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный дефект) [548, 483, 392].

В индукции ИР большое значение имеет ожирение и степень генетической предрасположенности, опосредованной несколькими генами в сочетании с малоподвижным образом жизни и диетой, содержащей избыток калорий [83, 115, 419, 512]. Положительный энергетический баланс приводит к увеличению синтеза и депонирования ТАГ в жировой ткани, но эволюция ожирения не предполагает увеличение «запасающей» способности адипоцитов, и поэтому ТАГ откладываются в других типах клеток, в том числе в печени, скелетных мышцах; увеличивается интрамиокардиальный пул ТАГ [296]. Нарушение метаболизма ТАГ в адипоцитах сопровождается усиленной экспрессией моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и других провоспалительных цитокинов, которые индуцируют ИР в мышцах, печени и других тканях [403, 408]. Кроме того, промежуточные продукты метаболизма ТАГ способны вызывает резистентность к инсулину в мышцах и других тканях [117].

На молекулярном уровне причиной резистентности к инсулину может стать «поломка» на любом из этапов внутриклеточной сигнальной трансдукции инсулина, в которую, как известно, вовлекаются субстрат рецептора инсулина (IRS-1), фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K), Akt-киназы, Зр-киназы

гликогенсинтазы (GSK-3P), киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (SHC/ERK1/2), транскрипционные факторы Fox03 и NF-каппа В [53, 348, 373, 496, 497, 535].

Конкретные механизмы, лежащие в основе манифестации ИР при развитии клинических осложнений атеросклероза, в частности, при ИМ, остаются недостаточно изученными. Среди обсуждаемых в литературе возможных причин формирования ИР является эндотелиальная дисфункция (ЭД) - универсальный механизм, с помощью которого реализуется действие всех факторов риска развития ИБС (дислипидемии, оксидативного стресса, провоспалительными факторами и т.д.) [379]. В то же время не получено сколько-нибудь убедительных данных в пользу первичности или вторичности ЭД при ИР [379].

Другая гипотеза предполагает, что причиной ИР при ИМ может быть повышение активности симпатико-адреналовой системы (CAC) [386]. Согласно этой гипотезе, активация CAC сопровождается избыточной мобилизацией СЖК, что ведет к накоплению их в крови и приводит к сниженному метаболизму глюкозы и устойчивости к инсулину и т.д. [386]. Следует отметить, что в нормальных физиологических условиях СЖК в клетках выполняют ряд ключевых функций: участвуют в синтезе АТФ, играют роль посредников передачи клеточного сигнала (активация различных изоформ протеинкиназы С, инициирование апоптоза), лигандов ядерных факторов транскрипции и основных компонентов биологических мембран [147, 286, 514]. Кроме того, СЖК имеют решающее значение для функции бета-клеток поджелудочной железы и секреции инсулина. В физиологических условиях СЖК способны стимулировать секрецию инсулина бета-клетками как через собственные рецепторы - FFAR1/GPR40, так и через интермедиаты обмена СЖК, которые являются активными участниками внутриклеточного сигналинга инсулина [218].

При ишемии миокарда основным метаболическим путем, обеспечивающим кардиомиоциты энергией, служит анаэробный гликолиз, поскольку окисление СЖК сопряжено с более высоким потреблением кислорода, и нарушение утилизации миокардом СЖК вследствие ишемии и некроза миокарда ведет к накоплению последних в кровотоке [173, 370, 386]. Известно, что резкий подъем уровня СЖК происходит в течение 1-2 часов с момента наступления ИМ. При этом степень повышения в крови уровня СЖК, обусловленное увеличением активности симпатадреналовой системы, прямо коррелирует с частотой возникновения желудочковых аритмий и летальных исходов [123, 197, 382, 516]. Некоторые авторы считают повышение уровня СЖК самым ранним предиктором ишемии и более чувствительным показателем степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение [402]. Результаты проспективного исследования «The Quebec Cardiovascular Study» (2002) свидетельствуют о наличии тесной связи между повышением в плазме концентрации СЖК и риском развития ИБС [402]. Более того, согласно данным Opie L.H. (2009), СЖК рассматриваются как потенциальные биохимические маркеры постинфарктного ремоделирования миокарда [386].

Высокие концентрации СЖК крови могут иметь негативные последствия для ишемизированных кардиомиоцитов в силу индукции ПОЛ в мембранах с дисперсией мембранного потенциала, активации экспрессии цитокинов, разобщения митохондриального дыхания, торможения бета-окисления ЖК с накоплением ацилкарнитина и ацил-КоА; ингибирования Na⁺-, К⁺-АТФазы, ведущее к повышению внутриклеточного Na⁺ и Ca²⁺; снижение инсулин- стимулированного внутриклеточного транспорта глюкозы [370]. Результаты экспериментальных исследований показывают, что в кардиомиоцитах активность транспортера глюкозы GLUT-4 снижена, в то время как активность термогенинов или разобщающих протеинов UCP-2 и UCP-3 существенно возрастает [115, 370]. Кроме того, избыток циркулирующих СЖК блокирует усвоение глюкозы мышцами, усиливая, таким образом, глюконеогенез, который, в свою очередь, может способствовать гипергликемии [386].

Предполагается, что высокие концентрации СЖК конкурируют с инсулином на уровне субстратов инсулиновых рецепторов, что блокирует пострецепторную передачу клеткам сигнала от инсулина и создает условия для развития ИР [386]. В бета-клетках поджелудочной железы избыток СЖК запускает разобщение процессов окислительного фосфорилирования и каскад процессов активирующих апоптоз [386].

Логично предположить, что применение фармакологических агентов, снижающих плазменный уровень СЖК при ИМ, может значительно улучшить метаболические процессы в миокарде. Действительно, применение подобного рода агентов сопровождалось уменьшением концентрации СЖК у пациентов с ИМ, уменьшало ЭКГ-признаки ишемии, но вызывало неблагоприятные гемодинамические последствия - гипотензию и кардиогенный шок [173, 385]. В свете последнего весьма актуальным является разработка или оптимизация метаболически-ориентированной терапии, которая не только бы снижала концентрацию СЖК, но и не вызывала отрицательных гемодинамических эффектов.

По-видимому, ключевая патогенетическая роль СЖК в нарушении чувствительности к инсулину объясняет тот факт, что добавление СЖК к математическим индексам ИР значительно улучшает диагностику ИР, особенно у пациентов без избыточной массы тела и ожирения [269]. В ряде работ показано, что включение СЖК в индекс ИР QUICKI улучшает диагностические качества последнего; кроме того, модифицированный индекс имеет большую степень корреляции с показателями клэмп-теста - «золотого» стандарта определения чувствительности тканей к инсулину [148, 269, 366, 550]. Отдельно стоит отметить, что на сегодняшний день существует ряд методов с той или иной степенью точности, позволяющий судить о наличии нарушенной чувствительности к инсулину. Во многом выбор метода диагностики ИР определяется степенью технической оснащенности клиники, профессиональным уровнем персонала и задачами научного исследования. На современном этане в клинической практике наибольшее внимание уделяется следующим методам количественной оценки действия инсулина: гиперинсулинемический

эугликемический клэмп («золотой стандарт» определения нарушения

чувствительности тканей к инсулину) и структурные математические модели на основе определения глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе НОМА, QUICKI и т.д.), которые значимо коррелируют с эугликемическим инсулиновым клэмпом и хорошо зарекомендовали себя, в том числе в популяционных исследованиях [74, 250, 366, 438, 439, 550, 555].

Таким образом, метаболическая дизрегуляция и изменения в гомеостатической системе «СЖК-глюкоза» при ИМ являются ключевой стадией манифестации ИР и последующей ее трансформации в СД 2 типа; изучение особенностей этого процесса может иметь существенное значение для поиска диагностических критериев прогноза острого коронарного синдрома, оценки адаптивных процессов при неблагоприятных воздействиях на организм.

1.3