Введение

Когнитивные дисфункции выражаются в нарушении наиболее сложных функций головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним.

Для успешного изучения механизмов возникновения БА и поиска стратегий ее профилактики и лечения большое значение имеет использование адекватных мо-

Сокращения: АХЭ - ацетилхолинэстераза; БА - болезнь Альцгеймера; БХЭ - бутирилхоли- нэстераза; ИДФ - инсулин-деградируещий фермент; МКС (MCI) - мягкое когнитивное снижение; НЕП - неприлизин; ЭКФ (ECE-1) - эндотелин-конвертирующий фермент; Ар - амилоидный пептид; АРР - белок-предшественник амилоидного пептида; EAAT - переносчик возбуждающих аминокислот; EGCG - эпигаллокатехингаллат; LTP - долговременная потенциация; PS- пресенилины; VAChT - везикулярный переносчик ацетилхолина.

делей тех состояний, которые наблюдаются в головном мозге при развитии этого заболевания. Традиционно основное внимание при создании моделей БА на животных фокусировалось на идентификации областей мозга и медиаторных систем, связанных с памятью. В этом отношении наибольшее внимание уделялось холинергической системе переднего мозга, которая претерпевает значительные изменения при БА (Schliebs, Arendt, 2011; Dumas, Newhouse, 2011).

В экспериментальной литературе был предложен ряд моделей дисфункций холинергической системы при БА, например при введении антагонистов мускариновых рецепторов (Flood, Cherkin, 1986), повреждении медиальной септальной области (McDonald, Overmier, 1998) или базальных ядер Мейнерта (Pepeu et al., 1986; Salamone et al., 1986), вызывающих снижение уровня АХТ и АХЭ в коре головного мозга.

До недавнего времени большое число исследований по моделированию патогенеза БА проводилось с использованием i.c. инъекций экзогенного Ap, обладающего токсичностью как в растворенном, так и в агрегированном состояниях, и накопление которого в ткани мозга является одной из основных причин развития БА (Hardy, Selkoe, 2002; Walsh et al., 2002). Однако, несмотря на определенный прогресс в понимании ряда биохимических процессов, происходящих в ткани мозга при введении экзогенного Ар, эта модель имеет ряд ограничений и не всегда воспроизводит симптомы когнитивных расстройств, характерных для БА (Takeda et al., 2009). Поскольку амилоидный пептид у большинства грызунов растворим и не формирует бляшки, а его токсичность не доказана, имеющиеся в настоящее время зоотропные модели БА основаны на использовании трансгенных животных (в основном мышей), экспрессирующих гены человека, в частности, белка предшественника амилоидного пептида (АРР), пресенилинов (PS1 и PS2), а также тау-белка. Все они в разной степени воспроизводят основные признаки БА и характеризуются накоплением амилоидного пептида в нервной ткани, а также когнитивным дефицитом (Hwang et al., 2005; Saura et al., 2005).

Использование трансгенных мышей с патологией метаболизма амилоидного пептида привело к углубленному пониманию процессов образования Ap и роли растворимых Ap олигомеров в патогенезе БА (Schaeffer et al., 2011; Morrissette et al., 2009; Cheng et al., 2007; Lesne et al., 2006). Так, было выявлено, что у многих APP трансгенных мышей патологические и функциональные изменения происходят до образования амилоидных бляшек (Schaeffer et al., 2011). В то время как у многих из этих трансгенных мышей образуются амилоидные бляшки и развиваются когнитивные нарушения, в ряде случаев у них не наблюдается другой признак БА, а именно - формирование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. Для воспроизведения обоих признаков была создана так называемая тройная трансгенная модель мышей (3xTgAD), экспрессирующих гены APP_sw (со шведской мутацией, приводящей к развитию ускоренной формы БА), PS1 (M146V) и тау-белка (P301L) (Oddo et al., 2003), которая до сих пор является наиболее часто используемой в исследованиях патологии БА (Cavanaugh et al., 2014). Помимо основных признаков БА (ускоренное образование Ap, наличие сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков) эти мыши демонстрируют другие патологические и поведенческие особенности, характерные для БА, а именно - глиоз, синаптические нарушения и ухудшение памяти. Помимо трансгенных линий мышей были также получены аналогичные линии трансгенных крыс, однако немногие из них характеризуются накоплением Ap и/или нейрофибриллярных клубков (Cavanaugh et al., 2014). Не - давно были получены трансгенные крысы (TgF344-AD), которые экспрессируют гены человеческого APP со шведской мутацией и PS1 (PS1AE9), приводя к развитию бляшек и к накоплению гиперфосфорилированного тау-белка, корый является предшественником нейрофибриллярных клубков (Cohen et al., 2013).

Для выяснения роли возрастного фактора в развитии спорадической формы БА была получена линия мышей с ускоренным старением. У этих животных к 6-месячному возрасту наблюдаются отложения Ap и когнитивные нарушения (DelValle et al., 2010).

Основным недостатком существующих моделей является их ограниченная применимость в исследованиях молекулярно-клеточных механизмов, действующих на ранней стадии патологии, когда когнитивный дефицит еще не сопровождается накоплением амилоидных бляшек и массовой гибелью нервных клеток и, скорее всего, связан с нарушением регуляции межнейронного взаимодействия (Arendt, 2003). Более того, они моделируют, в основном, генетически обусловленные формы БА, в то время как большинство случаев этого заболевания имеет спорадическую форму. Также следует отметить, что к настоящему времени ни одна из стратегий лечения БА, основанная на амилоидной гипотезе развития этого заболевания, не прошла клинических испытаний и не может быть признана эффективной из-за недостатка исследований нормальной физиологической роли АРР и образующегося из него продукта Ap (Hardy, 2009; Nalivaeva, Turner, 2013; Cavanaugh et al., 2014). Исследование механизмов когнитивного дефицита на ранних стадиях заболевания крайне важно как с точки зрения ранней диагностики, так и в плане разработки стратегий профилактики и терапии. В настоящее время большой интерес вызывает поиск и разработка адекватных зоотропных моделей молекулярно-клеточных механизмов мягкого когнитивного снижения (МКС английская принятая аббревиатура - MCI, ранняя стадия БА), основанных на создании экспериментально вызванной синап- топатии (Arendt, 2003; Pepeu, 2004). В свете этого представляется актуальной попытка разработки подобной модели на основе естественных механизмов нарушения межнейронного взаимодействия, аналогичного наблюдаемому при МКС.

2.