Вовлечение основного шаперона HSP70 в патогенез болезни Паркинсона

Функционирование шаперонов HSP70 в клетке связано: (1) с исправлением поврежденных белков, для которых требуется белок-укладывающая машина, называемая шаперонами (Hightower, 1991; Hartl, 1996) и (2) с деградацией денатурированных и аномальных белков, с которыми HSP70 связываются (Benn, Woolf, 2004; Meriin, Sherman, 2005).

Дисфункция HSP70 может приводить к нарушению конформации белков и их агрегации, что может вносить вклад в патогенез БП и других конформационных заболеваний (Meriin, Sherman, 2005; Kim et al., 2013). Одним из прямых свидетельств, подтверждающих вовлечение молекулярных ша- перонов в патогенез БП, явились результаты исследований тканей головного мозга (postmortem) у пациентов с БП, которые указывали не только на присутствие шаперонов семейства HSP70 в тельцах Леви (Auluck et al., 2002), но и на их ко-ло- кализацию с агрегатами а-синуклиана (Leverenz et al., 2007). В 2002 г. высказаны гипотезы (Auluck et al., 2002): (1) индуцибельный Hsp70 участвует в механизмах, ослабляющих токсичность олигомеров а-синуклеина; (2) перемещение шаперонов из цитозоля в агрегаты может привести к их истощению и последующей дегенерации клеток. Эти гипотезы были дополнены в последующих исследованиях. Было показано, что Hsp70 способен ингибировать образование фибрилл а-синуклеина за счет избирательного связывания с префибриллами, что приводит к ослаблению токсических свойств агрегатов а-синуклеина (Dedmon et al., 2005). Другие авторы обнаружили, что шаперон Hsp70 участвует как в поддержании нормальной конфигурации а-синуклеина, так и в деградации агрегатов синуклеина, которые представлены в мозге у пациентов с деменцией с тельцами Леви (Klucken et al., 2004; McLean et al., 2004). Не менее важными фактами, подтверждающими вовлечение шаперонов в развитие БП, явились также данные о низком содержании шаперонов семейства HSP70 в секционном материале черной субстанции (postmortem) у пациентов с БП (Jin et al., 2006; Alvarez-Erviti et al., 2010). Вскоре выяснилось, что это может быть связано с тем, что токсичные олигомеры синуклеина, взаимодействуя с J-домен-шаперонами, способны ингибировать систему шаперонов Hsp70/Hsp40 (Hinault et al., 2010). Считается, что риск развития БП значительно возрастает у людей, имеющих полиморфизм в 5' промоторном регионе гена Hsp70-1 (Wu et al., 2004). К группе риска относятся также пожилые люди. Показано, что с возрастом в нервных клетках ослабевает активность системы белков теплового шока, уменьшается синтез шаперонов Hsp70 и вместе с ним снижается контроль качества клеточных белков (Morimoto, 2008; Hindle, 2010). Это ведет к нарушению конформации белков и аномальному их отложению в ткани мозга. Таким образом, перечисленные данные указывают на вовлечение шаперонов семейства HSP70 в патогенез БП и ориентируют на новую молекулярную стратегию превентивного лечения БП, направленную на сохранение клеточного белкового гомеостаза и правильного белкового фолдинга с помощью шаперонов HSP70.

4.3.

<< | >>

↑

Источник: М.В. Угрюмова. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: от генома до целостного организма. В 2-х томах. Том 1 / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир,2014. - 580 с.. 2014

Еще по теме Вовлечение основного шаперона HSP70 в патогенез болезни Паркинсона:

- Патологическая физиология -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -