Генетические факторы в патогенезе спорадической болезни Паркинсона

Изучение моногенных форм БП позволил выделить основные возможные патогенетические механизмы, которые могут быть также связаны с развитием спорадической формы БП. В первую очередь к ним относятся нарушение убикви- тин-зависимой протеасомной деградации белков и дифференцировки дофаминер- гических нейронов, митохондриальная дисфункция и окислительный стресс, нарушение нормального функционирования синапса.

В большинстве случаев у больных развитие БП носит спорадический характер и определяется сложным взаимодействием между генетической конституцией организма и факторами внешней среды. В связи с этим возникает вопрос о том, какой вклад вносят в патогенез спорадической формы БП гены семейных форм заболевания и других генетических факторов.

Анализ генов моногенных форм БП, белки которых принимают участие в про- теасомной деградации белков, показал, что все они могут быть вовлечены в патогенез спорадической формы БП. Так, в гене а-синуклеина выявлено несколько ассоциированных со спорадической формой БП интронных ОНП и динуклеотидный полиморфизм в промоторной области. Предполагают, что эти полиморфизмы могут влиять на транскрипционную активность гена и стабильность мРНК (Brighina et al., 2008). Для другого гена, гена паркина, установлено, что гомозиготность, или компаундная гетерозиготность по мутациям в этом гене приводит к развитию заболевания у 5-10% больных со спорадической БП с ранним (до 50 лет) началом развития заболевания. Как уже говорилось выше, даже в гетерозиготном состоянии мутация в гене PARK2 может приводить к развитию заболевания или повышать чувствительность организма к действию факторов внешней среды (West et al., 2002). На последней стадии процессов деградации белков важную роль играют убикви- тин-гидролазы, которые высвобождают свободный убиквитин из комплекса с белком. Одним из таких ферментов является убиквитин-карбоксигидролаза UCHL1, мутации в гене которого ведут к развитию семейной формы БП.

Так, в настоящее время выявлена ассоциация между риском развития БП и частым полиморфизмом S18Y, расположенным в кодирующей области гена UCHL1, и установлено, что вариант 18Y снижает риск развития заболевания (Maraganore et al., 1999). В патогенезе БП могут также играть роль белки-мишени паркина, к которым относится синфилин-1. Как и а-синуклеин, он входит в состав телец Леви. В гене синфилина-1 выявлена мутация R621C у спорадических больных БП с поздним началом развития. Однако нельзя исключить, что данная мутация является редким нормальным полиморфизмом и не связана с развитием БП (Marx et al., 2003). Кроме перечисленных выше белков, в процессах убиквитин-зависимого протеолиза могут принимать участие и другие ферменты, которые также могут быть вовлечены в патогенез БП. Так, кроме убиквитина в протеасомной деградации принимают участие убиквитин-подобные белки NEDD8 и SUMO-1. Первый из них выявляется в тельцах Леви, тогда как белок SUMO-1 играет заметную роль в модификации белка DJ-1 (Dil Kuazi et al., 2003). Эти данные позволяют рассматривать гены этих белков как возможные кандидатные гены БП.

Роль нарушения процессов дифференцировки дофаминергических нейронов в патогенезе БП подтверждается выявлением мутаций в гене транскрипционного фактора Nurrl при одной из семейных форм БП. Ген Nurrl кодирует транскрипционный фактор, необходимый для дифференцировки постмитотических дофами- нергических нейронов и контролирующий экспрессию генов, белковые продукты которых связаны с синтезом и хранением дофамина, а именно - тирозингидрок- силазы (ТН), транспортера дофамина (DAT), везикулярного транспортера моноаминов (VMAT2), декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC) (Chinta, Andersen, 2005). Свой вклад в патогенез спорадической формы БП могут также вносить и другие транскрипционные факторы, необходимые для дифференциров- ки дофаминергических нейронов, такие как транскрипционные факторы Pitx3 и Lmxlb.

Снижение синтеза АТФ митохондриями может приводить к развитию БП по двум механизмам - через снижение уровня АТФ-зависимой протеасомной деградации белков и через повышение уровня свободных радикалов в клетке в условиях дисфункции электрон-транспортной цепи митохондрий. В свою очередь, повышение уровня свободных радикалов приводит к снижению активности протеасомного комплекса (Ding, Keller, 2001; Hoglinger et al., 2003). Важная роль в патогенезе БП доказывается ранее описанными мутациями в гене белка DJ-1 при семейных формах заболевания. Белок DJ-1 играет роль протектора оксидантного стресса и тем самым защищает клетки от их повреждения свободными радикалами.

О возможной роли митоходриальной дисфункции в патогенезе БП говорит снижение активности комплекса I дыхательной цепи митохондрий в черной субстанции и стриатуме больных (Hattori et al., 1991), а также выявление нескольких семей с БП, наследуемой по материнской линии (Wooten et al., 1997).

Поддержание гомеостаза железа связано с рядом функциональных систем, таких как система транспорта железа в плазме крови (трансферрин и лактоферрин), система транспорта и хранения железа в клетке (ферритин, рецептор трансферина, HFE-белок), система обмена (фратаксин и церулоплазмин) и обратного транспорта (церулоплазмин и гемоксигеназа 1) железа в клетке. Гены, кодирующие белки перечисленных систем, могут рассматриваться как кандидатные гены БП. В последние годы была выявлена ассоциация некоторых из них с развитием заболевания (Borie et al., 2002; Buchanan et al., 2002; Kimpara et al., 1997).

Однако весь спектр возможных путей этиопатогенеза данной формы БП вышеперечисленными механизмами не исчерпывается.

При синтезе дофамина скорость процесса лимитируется реакцией превращения тирозина в ДОФА, катализируемой тирозингидроксилазой (TH). В связи с этим ген TH можно рассматривать как один из наиболее вероятных кандидатных генов БП. Однако до сих пор не обнаружено каких либо ассоциаций между полиморфными вариантами гена TH и развитием заболевания. С другой стороны, большую роль в патогенезе БП играют белки, регулирующие активность (а-синуклеин) и транскрипцию гена (Nurrl) тирозингидроксилазы. В связи с этим можно предположить, что особое место в развитии БП может иметь нарушение синтеза кофактора тирозин- гидроксилазы - тетрагидробиоптерина (ВН4). В некоторых случаях мутации в гене ГТФ циклогидролазы (GCH1), первого фермента цикла биосинтеза ВН4, приводит к развитию паркинсон-подобного фенотипа, неклассической картине ДОФА-зави- симой торзионной дистонии. Ген фермента SRR, катализирующий последний этап биосинтеза ВН14, картирован в области локуса PARK3, и не исключено, что именно мутации в этом гене ответственны за PARO-форму БП (Karamohamed et al., 2003).

Уровень дофамина в клетке зависит также от скорости его деградации и под действием моноаминоксидазы В (МАО-В), и активности дофамин-Р-гидролазы, использующей дофамин при синтезе норадреналина. Для всех генов этих ферментов выявлены ассоциации различных полиморфных вариантов с развитием БП (Healy et al., 2004; Mellick et al., 1999; Yoritaka et al., 1997).

Не исключена также роль в развитии БП системы обратного транспорта дофамина и рецепторов дофамина. Наиболее заметно при БП изменяется экспрессия рецепторов дофамина D3, уровень которого снижается на 40-45% в области nucleus accumbens и покрышке, и D4, уровень которого в покрышке возрастает на 15% (Ryoo et al., 1998).

Развитие БП может быть связано с токсическим действием различных ксенобиотиков. В связи с этим важную роль в патогенезе заболевания могут играть ферменты системы детоксикации. Проводится активное изучение как ферментов первой стадии этого процесса, при которой происходит активация ксенобиотиков, в первую очередь белков суперсемейства цитохрома Р450 (CYP2E1, CYP2D6), так и ферментов второй стадии, заключающейся в детоксикации эндогенных и экзогенных токсинов, - глутатион-Б-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1) и N-ацетилтрансферазы (NAT2). Однако до настоящего времени не выяснено, могут ли ферменты первой стадии детоксикации играть какую-либо роль в развитии БП (Riedl et al., 1998). Более интересные данные получены при изучении ферментов второй стадии. Так, для аллельных вариантов гена GSTP1 (I104V, A113V) установлено наличие ассоциации с развитием БП (Kelada et al., 2003), в то время как для «нулевых» аллельных вариантов генов GSTT1, GSTM1 не выявлено какой-либо связи с развитием заболевания. Результаты метаанализа данных, полученных в различных этнических группах, для фенотипа медленных метаболизаторов фермента NAT2, к которому приводят различные мутации в гене NAT2, показали, что данный фенотип ассоциирован с развитием БП (Tan et al., 2000).

Кроме того, к настоящему времени проведено более трех десятков полногеномных исследований ассоциаций для БП (Allen, Satten, 2009; Fung et al., 2006; Gao et al., 2009; Hamza et al., 2010; Latourelle et al., 2009; Lesnick et al., 2007; Maraganore et al., 2005; Pankratz et al., 2009; Saad et al., 2011; Simon-Sanchez et al., 2011; Spatola, Wider, 2014; Srinivasan et al., 2009; Tan et al., 2010; The UK Parkinson’s Disease..., 2011). Необходимо отметить, что ассоциации, полученные в первых исследованиях (работы Д.Н. Mapararo и др., Т.Г Лесник и др., Х.С. Фанг и др.) не были воспроизведены в других более поздних работах (Allen, Satten, 2009; Evangelou et al., 2010; Sharma et al., 2009). Это связано с тем, что данные, полученные в первых работах, не являются достоверными? согласно позднее появившемуся критерию достоверности для полногеномных ассоциативных исследований. Так как при полногеномном анализе ассоциаций проводится одновременный анализ большого числа ОНП, обычный уровень достоверности (р