Глава 8 ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН И ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Тромбоз - это прижизненное формирование и фиксация сгустка тром­боцитов, фибрина, лейкоцитов и эритроцитов на внутренней поверхности сосуда, которое препятствует венозному оттоку и (или) поступлению в ткани артериальной крови, у некоторых больных приводя к ишемии.

Следует отличать внутрисосудистое свертывание крови от тромбоза (тромбообразования, тромбогенеза). Результат внутрисосудистого сверты­вания - образование рыхлых сгустков фибрина, не фиксирующихся на со­судистой стенке. Тромбогенез завершается формированием на стенке сосу­да плотных отложений крови, относительно прочно связанных не только с эндотелиоцитами, но и с субэндотелиальными структурами стенки сосуда. Время от начала внутрисосудистого свертывания до образования на стенке сосуда плотного сгустка (тромба) составляет около шести часов.

Свертывание крови как защитная реакция, направленная на сохранение целостности сосудистого русла, во многом представляет собой результат взаимодействий между (1) эндотелиоцитами, (2) макромолекулами субэн- дотелиалъного слоя, (3) тромбоцитами и плазменными факторами свер­тывания. Патологические сдвиги в одном из этих трех эффекторов систем регуляции свертывания крови могут служить пусковым механизмом тром­богенеза.

Ключевой фермент тромбогенеза и эффектор системной и локальной регуляции тромбообразования - это тромбин. Тромбин является катализа­тором конечных этапов тромбоза (превращение фибрина в перекрестно-свя­занный фибрин и активация фактора XIII свертывания крови). Активиро­ванный тромбином фактор XIII стабилизирует сгусток фибрина. Тромбин представляет собой высокоспецифичную сывороточную протеазу, облада­ющую биологической активностью, не связанной со свойствами тромбина как фермента. Так, относительно моноцитов и нейтрофилов тромбин выс­тупает в качестве хемоаттрактанта и соответственно индуктора воспаления. Биологический смысл наличия у тромбина хемоаттрактивных свойств зак­лючается в запуске воспаления через интенсивный тромбогенез в зоне пер­вичной альтерации.

Прямое повреждение сосудистой стенки всегда вызывает действие ме­ханизмов тромбогенеза. Тромбообразование, особенно в микрососудах, может начинаться и без первичной альтерации тканей и эндотелия. При этом распространенный тромбогенез в микрососудах может быть элементом си­стемной воспалительной реакции. Тромбогенез без первичной альтерации тканей и эндотелиальных клеток индуцируют:

♦ падение тромборезистентности сосудов (см. ниже);

♦ рост высвобождения эндотелиоцитами индукторов тромбогенеза в ре­зультате защитных и одновременно патогенных сдвигов в системах регуляции организменного и местного уровня;

♦ замедление тока крови и ее патологически высокая вязкость.

Известно, что фактор некроза опухолей (ФИО), чья концентрация в кро­ви столь значительно возрастает при системной воспалительной реакции, сепсисе, септическом шоке и в ответ на острую циркуляторную гипоксию, вызывает образование и высвобождение эндотелием тканевого тромбопла- стина и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, при этом ФИО сни­жает образование тромбомодулина и активность других антикоагулянтных систем. Все это резко повышает тромбогенную активность эндотелиоци- тов. При состояниях, которые во многом характеризует патологически ин­тенсивное высвобождение ФНО, возникают выраженные нарушения пери­ферического кровообращения вплоть до стаза в микрососудах. Все это слу­жит причиной системного микротромбоза во внутренних органах, который вызывает воспаление, лишенное биологической цели. Вторичная альтера­ция при таком воспалении обуславливает недостаток структурно-функцио- нальных единиц в органах-эффекторах функций. Через распространенный и не имеющий защитно-приспособительного значения тромбоз микрососу­дов развиваются осложнения тяжелых раневой, травматической болезни, системной воспалительной реакции, сепсиса, септического и военно-трав­матического шока.

Тромбин, играя роль ключевого фермента тромбогенеза, одновременно представляет собой индуктор активации молекулярных систем тромборе­зистентности эндотелия. Так, тромбин не только активирует факторы свер­тывания V и VIII, но и взаимодействует с белком наружной клеточной по­верхности эндотелиоцитов тромбомодулином, что ведет к резкой активации протеина С. Этот белок, перешедший в активированное состояние, инакти­вирует факторы свертывания V и VIII, что ограничивает образование фиб­рина. Связывание тромбомодулином тромбина лишает тромбин способнос­ти превращать фибриноген в нерастворимый фибрин и блокирует реакцию активации тромбоцитов, а значит и тромбообразование.

Протеин С - это естественный антикоагулянт, представляющий собой протеолитический фермент, синтез которого в печени проходит с участием витамина К. Свойствами антикоагулянта белок С обладает лишь в активи­рованной форме. Так как тромбомодулин, участвующий в активации белка С, находится на поверхности только интактных эндотелиоцитов, то в по­врежденном участке сосудистой стенки нет тромбомодулина и нет актив­ной формы белка С. В результате в месте повреждения эндотелия и стенки сосуда свертывание крови и тромбогенез не испытывают ограничений. На поверхности прилежащих к локусу альтерации сосудистой стенки непов­режденных эндотелиальных клеток тромбомодулин есть, что ограничивает

Таблица 8.1

Причины приобретенного дефицита белка С Побочное действие антикоагулянтов кумаринового ряда

Интенсивная утилизация вследствие диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания Недостаточность печени Респираторный дистресс-синдром взрослых Послеродовая коагулопатия

Коагулопатия после интраоперационных кровотечений, тромбоз сосудов с патоген­но высоким потреблением белка С Некоторые острые лейкемии Миеломная болезнь

Системная красная волчанка и волчаночные иммуноглобулины как антикоагулянты, циркулирующие с кровью при расстройствах иммунной системы и инфекционных заболеваниях (синдромы первичного иммунодефицита и др.)

Побочное действие антибиотиков, молекула которых содержит N - метилтиотетраз о- ловое кольцо

Побочные эффекты циклофосфамида, метотрексата

Потери антикоагулянтов с ультрафильтратом при гемодиализе и при нефротичес­ком синдроме

тромбообразование местом первичного повреждения стенки сосуда.

Некоторые из ингибиторов протеаз вовлечены в регуляцию активности тромбина, циркулирующего с кровью. Наиболее мощный из известных ес­тественных антикоагулянтов такого рода - это антитромбин III, чье срод­ство к тромбину усиливает гепарин.

Сосудистая стенка представляет собой не просто локус тромбообразо- вания. Это эффектор систем регуляции тромбогенеза, самым непосредствен­ным образом влияющий на скорость и распространенность тромбоза. Кро­ме того, сосудистая стенка во многом определяет коагуляционную и фибринолитическую активность крови и уровень активации кровяных пла­стинок. В эндотелии, гладкомышечных и адвентициальных клетках сосуди­стой стенки происходит образование широкого спектра биоактивных ве­ществ и цитокинов активирующих и тормозящих все этапы свертывания крови, фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндоте- лиоциты обладают свойством активировать и инактивировать плазменные про- и антикоагулянты на своей поверхности, обращенной в просвет сосуда.

При незатрудненном токе крови в просвете патологически не изменен­ных сосудов в физиологических условиях эндотелиоциты непрерывно выс­вобождают в кровь тромбогенные и атромбогенные вещества. К наиболее изученным из тромбогенных веществ относят тканевой тромбопластин, фибронектин, фактор Виллебранда, тромбоксан А, фактор активации тром­боцитов. Одни из этих веществ вызывают тромбиногенез и образование фибрина, другие - адгезию и активацию тромбоцитов. Эндотелиоциты и в меньшей степени другие клетки сосудистой стенки образуют и высвобож­дают ряд факторов, которые тормозят свертывание крови, активируют фиб- ринолиз, тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелию и субэн- дотелиальному слою сосудистой стенки. Эти биоактивные вещества фор­мируют атромбогенный потенциал сосудов, препятствуя избыточному об­разованию фибрина на эндотелиальной поверхности и блокируя излишнее тромбообразование вследствие повреждения сосудистой стенки.

К факторам, противодействующим свертыванию крови, относят белки С и S. Агрегацию тромбоцитов тормозят простациклин, фактор релаксации эндотелия, оксид азота. Некоторые из протеогликанов также тормозят агре­гацию тромбоцитов и их адгезию к эндотелию и субэндотелию.

Модуляция под влиянием системных и локальных регуляторных влия­ний экспрессии всего спектра биоактивных веществ, формирующих атром­богенный потенциал сосудов, лежит в основе изменения их тромборезис- тентности как причины формирования патогенных предпосылок тромбоге- неза. Тромборезистентность сосудистой стенки (Петрищев H.H.) - это ее свойство ограничивать процесс тромбообразования зоной повреждения или в месте локального возрастания тромбогенного потенциала; одна из при­чин местного роста тромбогенного потенциала - локальное падение тром- борезистентности. Местное падение тромборезистентности может быть следствием системной и (или) локальной дизрегуляции баланса между тром­богенными и атромбогенными свойствами сосудистой стенки. Активация местных противосвертывающих, антиадгезивных и антиагрегационных ме­ханизмов при повреждении ранее интактных сосудов ограничивает распро­странение тромбоза, не препятствуя гемостазу.

Различия в тромбогенном потенциале артерий (артериол) и вен (венул) нельзя объяснить только разными скоростями кровотока в их просвете.

Не исключено, что венозная стенка, лишенная опиоидных рецепторов, изолирована от местных и системных влияний опиоидергических стресс- лимитирующих систем. В результате адренергическая нейрогуморальная стимуляция, как компонент патологической стрессорной реакции, прису­щей болезням и патологическим состояниям, стимулирует образование и высвобождение эндотелиоцитами тромбогенных факторов, и тромбоплас- тина в частности. В этой связи длительную патогенную боль можно рас­сматривать как фактор венозного тромбоза через патогенную стрессорную адренергическую нейрогуморальную стимуляцию сосудистой стенки и эн­дотелия венозных сосудов.

Ряд болезней и патологических состояний связаны с особо высоким рис­ком тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легоч­ной артерии (табл.

Патогенный рост давления в тканях нижних конечностей, окружающих глубокие вены, предрасполагает к развитию их тромбоза. Этот рост вызы­вается отеком после ранений и травм, к нему ведет транспортная и лечебная иммобилизация после огнестрельных и других переломов костей нижних конечностей. Замедление кровотока, нарушения текучести крови и цирку­ляторная гипоксия как следствия застойной сердечной недостаточности, во­енно-травматического и гиповолемического шока, а также в результате обез­воживания, могут индуцировать тромбогенез в глубоких венах нижних

Таблица 8.2

Заболевания и патологические состояния, предрасполагающие к тромбофлебиту нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии

Послеоперационные сдвиги системной регуляции, внешнего дыхания и кровообра­щения

Раневая и травматическая болезни Застойная сердечная недостаточность Нарушения мозгового кровообращения Тромбоцитоз

Полицитемия как следствие эритроцитоза в результате длительной адаптации к ги- поксической гипоксии Серповидно-клеточная анемия Последствия приема контрацептивов Беременность Длительная гиподинамия

Потеря тромборезистентности сосудов вследствие системных сдвигов, обусловлен­ных злокачественными опухолями Сепсис и системная воспалительная реакция Злокачественные опухоли

конечностей. При этом причинами начала тромбообразования выступают не только падение объемной скорости кровотока и патологически высо­кая вязкость крови, но и снижение тромборезистентности эндотелия и рост его тромбогенности под влиянием адренергической стрессорной сти­муляции сосудистой стенки и роста содержания в циркулирующей крови цитокинов (ФНО и др.). Частыми источниками эмболов служат тромбы, локализованные в варикозных расширениях вен нижних конечностей. У больных с митральными стенозом и недостаточностью местом тромбооб­разования может быть расширенное левое предсердие. В этом случае ве­роятность тромбообразования повышает мерцательная аритмия, наруша­ющая активный выброс крови из левого предсердия в левый желудочек во время диастолы.

Вследствие полицитемии, которую обуславливает приспособительный рост содержания эритроцитов в циркулирующей крови в ответ на гипок- сическую гипоксию у людей в условиях^рысокогорья, падает текучесть крови. Падение текучести крови в основном обуславливает рост ее вязко­сти. Это снижает объемную скорость кровотока в микрососудах и достав­ку кислорода к клетке, несмотря на увеличение кислородной емкости кро­ви. Одновременно циркуляторная гипоксия клеток, которую обуславливает снижение текучести крови, ведет к системной активации эндотелия вслед­ствие системной адренергической стимуляции, вызванной циркуляторной гипоксией клеток. Все это позволяет рассматривать распространенный тромбоз микрососудов как болезнь длительной адаптации к гипоксичес- кой гипоксии.

Причинами тромбоза и тромбоэмболии могут быть наследственные и приобретенные аномалии свертывающей и противосвертывающей систем

Таблица 8.3

Патологические сдвиги свертывающей и противосвертывающей систем как причины тромбоза и тромбоэмболии

Патологически высокая адгезивная способность тромбоцитов Аномально длительная циркуляция жизнеспособных тромбоцитов с кровью Патологически высокое содержание в плазме крови V и VII факторов свертывания крови и антитромбина III Дефицит в организме белков С и 5

Наследственные патогенные особенности строения молекулы фибриногена Наследственный недостаток функционально активного плазминогена и дефицит две­надцатого фактора свертывания крови

крови (табл. 8.3) и баланса между реализацией тромбогенного потенциала и тромборезистентностью сосудистой стенки.

Патогенно высокие концентрации в плазме крови седьмого и пятого факторов свертывания крови и недостаток белков С и Б выявляют у 30 % больных с неоднократными тромбоэмболиями и у пациентов, ближайшие родственники которых часто страдают от тромбоза. В этой связи тромбоэм­болии данного генеза у таких больных с большой вероятностью можно счи­тать наследственно обусловленными.

Волчаночные иммуноглобулины со свойствами антикоагулянтов, кото­рые циркулируют с кровью не только при системной красной волчанке, но и при синдроме приобретенного иммунодефицита и других инфекционных заболеваниях, ведут к тромбозу предположительно через угнетение обра­зования и высвобождения эндотелиоцитами простациклина.