Свойства амилоидного пептида

В результате протеолитического расщепления АРР образуется несколько молекулярных вариантов Ap, включающих от 39 до 43 аминокислотных остатков. В ткани мозга и спинномозговой жидкости в основном присутствует AP₄₀, который составляет у здоровых людей 90% от общего содержания этого пептида.

Как было показано в многочисленных исследованиях, накопление Ap в ткани мозга индуцирует гибель нейронов (для обзора см. Walsh et al., 2002), причем агрегаты Ap являются более токсичными для нейронов, чем растворимые пептиды (Haass, Selkoe, 2007). Также было установлено, что присутствие AP₄₂ является одним из необходимых условий для инициации образования амилоидных агрегатов и фибрилл (McGowan et al., 2005).

Предполагают, что в ходе развития БА основными участками нейродегенеративных изменений являются синапсы. Так, было показано, что добавление Ap к культивируемым гиппокампальным нейронам увеличивает уровень протеазоактивируемого рецептора PAR4 в синапсах и дендритах, что индуцирует необратимые изменения в митохондриях синаптических окончаний и активирует каспазы (Mattson et al., 2001). Кроме того, в ответ на деполяризацию, параллельно с увеличением продукции Ap повышается уровень цитоплазматического кальция, что также губительно действует на клетки. При наличии предрасположенности к амилоидогенному протеолизу АРР, как, например у PS-1 трансгенных мышей, этот процесс протекает в более выраженной степени (Nizzari et al., 2012).

В исследованиях Д. Селко и коллег было показано, что олигомеры Ар, извлеченные из мозга людей с БА, способны в значительной степени подавлять долгосрочное потенциирование (LTP), а также снижать плотность дендритных шипиков в гиппокампе грызунов (Shankar et al., 2008). При этом ни мономеры Ар, ни его конгломераты в составе сенильных бляшек не обладают подобными эффектами.

Несмотря на многочисленные исследования, поддерживающие амилоидную гипотезу патогенеза БА и рассматривающие только нейротоксические свойства Ap, существуют доказательства того, что Ap в нормальных физиологических концентрациях является физиологически значимым нейропептидом и играет важную роль в жизнедеятельности нервных клеток и их структурно-функциональной пластичности, обуславливающих обучение и память (Koudinov, Berezov, 2004; Pearson, Peers, 2006). Более того, AP₄₀ и AP₄₂ могут повышать экспрессию и активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) через а7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (a7nAChR), причем этот эффект не сопровождается их токсическим действием и снимается в присутствии ингибиторов a7nAChR и ряда блокаторов кальциевых каналов (Fodero et al., 2004). Это позволяет рассматривать Ab-пептиды, как возможные агонисты a7nAChR. Помимо мономерных форм Ар a7nAChR также взаимодействуют с его фибриллярными формами, и при накоплении последних может происходить блокада никотиновых рецепторов и нарушение синаптической передачи (Ni et al., 2013). С другой стороны, совсем недавно было установлено, что конститутивные клеточные белки прионы PrP^c являются рецепторами олигомерных форм Ap (Lauren et al., 2009). Это подтверждает наличие связи между метаболизмом амилоидного пептида и прионов, предложенное ранее в работе Э. Паркина и коллег, которые показали участие PrP^c в протеолизе АРР Р-секретазой (Parkin et al., 2007). В развитие этих исследований было показано, что цитотоксичность олигомеров Ap зависит от связывания PrP^c с липопротеиновыми рецепторами LRP1 в холестерин-обогащенных кластерах (так называемых липидных рафтах) клеточных мембран (Rushworth et al., 2013), что открывает перспективу терапевтической модуляции этого эффекта посредством изменения липидного состава клеточных мембран, например при действии статинов (Barone et al., 2013).

2.4.