Механизм действия антимикробных пептидов
Выделяют два основных типа воздействия АМП на клетки: ингибирование метаболических процессов, или нарушение целостности клеточной мембраны. Большинство антимикробных пептидов вызывают гибель по второму типу.
В основной своей массе АМП - поликатионы и обладают способностью формировать амфипатичные структуры, в которых гидрофильные и гидрофобные участки четко отделены друг от друга. Эти свойства обеспечивают связывание и встраивание антимикробных полипептидов в фосфолипидный бислой микроорганизмов [22]. Антимикробные пелипептиды, взаимодействуя с бактериальной клеточной стенкой, вызывают потерю мембранной целостности. У Грамм (-) бактерий клеточная стенка состоит из внешней липосахаридной мембраны, взаимодействие с АМП приводит к ее к растяжению и смещению ионов Ca 2+ и Mg2+, которые в норме стабилизируют структуру внешней мембраны. У Грамм (+) бактерий внешняя мембрана отсутствует, однако пептидогликановый слой развит гораздо сильнее, и АМП взаимодействуют с тейхоевыми кислотами и карбоксильными группами аминокислот, присутствующих на внешнем слое пептидоглигликана [24,25]. В результате нарушает целостность мембраны, происходит изменение энергетического градиента и увеличивается повреждение мембраны, что приводит к лизису бактерии [8, 28, 90]. Хотя образование ионных каналов, трансмембранных пор и обширных мембранных прорывов, в конечном счете, приводит к лизису микробных клеток, этого еще не достаточно для достижения полного микробицидного эффекта. Существуют еще и внутриклеточные мишени для антимикробных пептидов. Так, например, HNP-3 ингибируют синтез нуклеиновых кислот и синтез протеинов, гистатины ингибируют активность энзимов, воздействуют на митохондрии и др .[22,37].Таким образом, механизм бактерицидного действия АМП предполагает следующие этапы:
1. Начальные электростатические, гидрофобные и другие биофизические и биохимические взаимодействия АМП с мембраной клетки-мишени.
2. Конформационно-фазовый переход АМП в мембране клетки-мишени.
3. Аккумулирование пороговых концентраций АМП, которые приводят к активации и расширению антимикробной активности.
4. Скоротечное или пролонгированное мембранное повреждение, приводящее к пермеабилизации, деполяризации и связанным с этим нарушениям, которые могут вызывать прямую или непрямую дисфункцию клеток.
5. Проникновение пептидов внутрь клетки и ингибирование внутриклеточных мишеней, активирование аутолитических энзимов (рисунок 3) [17,23].
Рисунок 3. Механизм действия АМП (Beverly A. Dale, 2005).
Антимикробные пептиды оказывают прямое влияние на эффекторные звенья воспалительного процесса. в-дефензины и LL-37 индуцируют синтез интерлейкинов IL-6, IL-10 и хемокинов в кератиноцитах, что вызывает мобилизацию нейтрофилов, моноцитов, T-клеток и тучных клеток. Последние при воздействии LL-37 дегранулируют и высвобождают медиаторы, в том числе гистамин. Существует и обратная связь - медиаторы воспаления воздействуют на выработку антимикробных пептидов. Показано, что гистамин увеличивает выработку HBD2 кератиноцитами [60, 61]. Согласно результатам исследования I. Nomura и соавт. (2003), на этот процесс оказывают определенное влияние и провоспалительные цитокины [74].
Разрушать мембраны клеток организма хозяина с последующим некрозом способны высокие концентрации антимикробных пептидов. Таким эффектом обладает LL-37 в высоких концентрациях [49, 50]. Низкие концентрации LL-37 могут приводить к гибели клеток вследствие апоптоза, усиление которого значимо при вирусных инфекциях кожи, а уменьшение - при псориазе [47,48], заживлении ран и реэпителизации. LL-37 способен также останавливать апоптоз в культуре кератиноцитов [69]. Подавление или индуцирование апоптоза под действием LL-37 зависит от типа клеток, механизмов рецепторного взаимодействия и концентрации антимикробных пептидов [68].
1.1.5.
Еще по теме Механизм действия антимикробных пептидов:
- Глава 7. Бронхиальная астма
- Глава 18. Первичные иммунодефициты
- 2.5 Резистентность к антифунгальным препаратам при криптококковой инфекции
- 1 . 2 . 4 . Локальный иммунитет влагалища и его нарушения при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и рецидивирующем бактери- альном вагинозе
- Современные представления о роли врожденного иммунитета, его ключевые эффекторы и их значимость при дерматозах
- БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
- Антибактериальная терапия
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Иммунологические аспекты ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом
- Введение
- 1.3 Современные представления о патогенезе химиолучевого орального мукозита
- 2.2.3 Методы исследования
- Глава 6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ (обсуждение полученных результатов)