Заключение 1. Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет все возрастающую проблему для национальных систем здравоохранения мирового сообщества (Salloway et al., 2008). Распространение БА напрямую связано с высокой продолжительностью жизни, достигнутой в развитых странах.

По данным Альцгеймеровской ассоциации, в США в 2007 г. зарегистрировано 5,1 млн пациентов с БА, а к 2050 г. количество пациентов составит 13 млн (Мальцев, Галзитская, 2010). По данным международной группы экспертов, в 2005 г. 24,3 млн

Сокращения: АК - аминокислоты; АРС - аминоацил-тРНКсинтетазы; БА - болезнь Альцгеймера; ИНФС - интранейрональные нейрофибриллярные сплетения; ММ - молекулярные массы; НДЗ

- нейродегенеративные заболевания; СМЖ - спинномозговая жидкость; ТБ - тау-белок; APP - белок предшественник амилоида; Ap - Р-амилоидный пептид; CDK-5 - циклин-зависимая киназа-5; GSK- 3р - киназа гликоген синтазы-3Р; SAPK-1 - киназа стресс-активированного белка-1; SELDI-TOF-MS

- масс-спектрометрия с поверхностной матричной лазерной десорбцией/ионизацией образца.

человек во всем мире страдали деменцией, в большинстве случаев обусловленной БА. Прогнозируется, что к 2020 г. в мире 42,3 млн человек будут страдать деменцией, а к 2040 г. их численность достигнет 81,1 млн (Low, Anstey, 2009). Общественные затраты на преодоление последствий БА очень высоки и продолжают расти. В их число входят прямые медицинские расходы на лечение и реабилитацию больных, содержание домов престарелых, и немедицинские - на домашний уход за больным, а также непрямые - за счет потери производительности как пациента, так и человека, заботящегося о нем (Meek et al., 1998). Приводимые в фармакоэкономических исследованиях оценки показывают, что ежегодные затраты на БА по всему миру составляют около 160 млрд. долларов (Wimo et al., 2006), из них только в США расходуется до 100 млрд.

Показатели отечественной медицинской статистики распространения БА являются значительно заниженными по сравнению с мировыми данными. Популяционное эпидемиологическое исследование, проведенное в Центре по изучению болезни Альцгеймера (Гаврилова и др., 2010; Герасимов, 2000), показало, что 4,5% пожилых жителей Москвы (60 лет и старше) страдают БА. На территории РФ в 2004 г. проживало около 2 млн человек с деменцией (Белоусов и др., 2005), при этом ежегодные прямые и косвенные затраты в связи с данным заболеванием составляют в РФ до 5 млрд долларов.

Более ста лет назад Альцгеймер показал, что при БА на срезах мозга больных обязательно присутствуют сенильные бляшки и фибриллы. Посмертная диагностика БА выявляет в различных отделах мозга специфические белковые отложения в форме протофибрилл, фибрилл и бляшек, состоящих из Ар-пептида и других белков. Факты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о «системном кризисе здравоохранения в отношении БА» в мировом масштабе: в настоящее время не существует ни эффективных диагностических средств (Louw et al., 2007), ни прижизненной профилактики и терапии этих заболеваний. Несмотря на то что БА возникает спорадически в 95% случаев (Hoyer, 2000) или более чем в 98% случаев (Bertram et al., 2005), изучение процессинга АРР, образования Ар-пептида (АР) и процесса гибели нейронов при амилоидозе основываются на данных, полученных при генетических исследованиях. Одно из возможных составляющих патогенеза БА генетической формы - образование патологических форм аполипопротеина Е. По данным авторов (Lehtimaki et al., 1995), вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро- или гомозиготные формы аполипопротеина Е s4 (Williams et al., 1997).

Многие исследователи до сих пор считают, что основным виновником в развитии спорадических форм БА являются Ар-пептиды, которые входят в состав бляшек и фибрилл. При этом определенная роль отводится повышению синтеза белка предшественника Ар-пептида (АРР, amyloid precursor protein) и переключению процессинга АРР на амилоидный путь с образованием больших концентраций молекул Ар (Li et al., 2012; Ma et al., 2012).

Первопричиной амилоидоза нейронов и их гибели при БА является накопление постсинтетических фрагментов Ар, содержащих 40 или 42 аминокислотных остатков. Часть фрагментов приобретает структуру нормально функционирующих Ар, другая часть конформационно модифицируется в структуру патогенных Ар. Вероятно, настало время пересмотреть имеющийся экспериментальный и клинический материал с новых позиций. Требуются новые знания о спорадических формах БА, о природе пусковых факторов конформационных перевоплощений фрагментов Ар из нормально функционирующих белков в качественно новые образования нано- Р-амилоиды (нано-АР), которые выходят из-под контроля нейронов и организма и ведут «самостоятельный образ существования», приводя к гибели нейронов.

2.