IY-1.6. РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСМЕМБРАННЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ИШЕМИИ МОЗГА.

Введение в проблему. Исследования последних двух десятилетий привели к открытию огромной системы внутриклеточной регуляции, в составе которой несколько десятков химических факторов, дивергентно связанных между собой.

нейрональных структурах, хотя общий принцип организации сигнальных и транскрипторных систем всех клеток организма является достаточно стереотипным.

В общем плане можно определить три последовательных уровня функций молекулярных посредников.

ПЕРВЫЙ – активация сигнальных систем после взаимодействия лиганда (медиатора, гормона, ростового фактора и др.) с адекватным ему рецептором цитоплазматической мембраны клетки. При этом существенной оказывается химическая конгруентность («согласованность») определенных структур лиганда и рецептора (его домена/-ов), образующих рабочий комплекс. Это взаимодействие приводит к активации (фосфорилированию) белков и ферментов (протеинкиназ) сигнального каскада. Взаимодействие рецепторов с G-белками индуцирует передачу сигнала на различные мишени, включая ионные каналы, активацию ферментов фосфолипаз и аденилатциклазы. Существенным оказывается наличие механизма усиления или ослабления рецепторного сигнала, а также его вариабельной реализации с включением одной из многих цепей каскадных процессов.

ВТОРОЙ уровень – активация систем вторичных мессенджеров, к которым относится гуанилатциклаза и семейства фосфолипаз А2 и С.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫМ этапом сигнальной трансдукции служит активация так называемых транскрипторных факторов ядра клетки, наиболее значимыми из которых оказываются фактор NF- kB, активирующий протеин AP-1 и активирующий транскрипторный фактор ATF. Следующая затем быстрая активация индуцибельных транскрипторных факторов (c-fos, c-jun, nut-77, CREB, Krox-24) регулирует экспрессию “ранних генов” (immediate-early gene).

Среди существенных соображений общего плана следует констатировать, что пути передачи сигнала от различных рецепторов взаимосвязаны и что клеточный ответ (реакция нейрона) на активацию того или иного рецептора зависит не только от уровня экспрессии

«собственных» сигнальных белков, но и белков других сигнальных систем, т.е. запускаемых через другие рецепторы (Белецкий и др, 2002). Второе соображение относится к оценке каскадного принципа активации белков и трансляции сигнала. Очевидно, таким способом обеспечивается легкая обратимость регуляторного сигнала и наличие многих стадий, на каждой из которых возможна тонкая модуляция сигнала путем его усиления или ослабления (Болдырев, 2001).

В общефизиологическом плане принято считать, что индукция «ранних генов» происходит при широком спектре воздействий: стимуляции рецепторов гормонами и регуляторными пептидами, электрическом раздражении нейрональных структур, активации синаптических рецепторов нейромедиаторами. Белковые продукты, синтезируемые клетками мозга на основе экспрессии «ранних генов», определяют направление физиологических реакций клетки в ответ на стимулы внутренней и внешней среды, являясь, таким образом, базовой системой адаптационных процессов в организме. Также важна роль «ранних генов» в организации центральных механизмов эмоционального стресса (см. Умрюхин, 2000).