1.1. Понятие циркадной системы регуляции физиологических процессов
Жизненно необходимое для устойчивого функционирования многоклеточного организма сохранение постоянства внутренней среды, остающееся стабильным независимо от изменений внешней окружающей обстановки, обеспечивается совокупностью физиологических механизмов, которые носят название регуляторных.
Взаимодействуя между собой, они формируют сложную иерархически выстроенную многоуровневую систему, достигшую наивысшей степени организации и совершенства у высших позвоночных. В норме любой сдвиг внутреннего гомеостаза под внешним или внутренним воздействием запускает цепь разноуровневых процессов, задачей которых является восстановление исходного состояния. Данные механизмы действуют циклично, запускаясь по требованию и затихая после выполнения своей функции, а изменение активности во времени является неотъемлемой их характеристикой (Medendorp W.P. Spatial constancy mechanisms in motor control //Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2011. Vol. 366. N 1564. P. 476-91). Чередование фаз этих процессов обусловлено как скоростью протекания биофизических и биохимических реакций, в них задействованных, так и степенью их взаимного влияния. Именно наличие тесных взаимосвязей между разными по механизму и времени действия процессами определяет с одной стороны сложность пространственно-временной организации системы регуляции, а с другой - ее высокую надежность (Bass J. Circadian integration of metabolism and energetics // Science. 2010.Vol. 330, N 6009. P. 1349-1354).Обусловленная вращением Земли периодическая смена дня и ночи на протяжении сотен миллионов лет cформировала в организме новый структурный компонент, определяющий суточную цикличность в работе процессов регуляции и оптимально синхронизирующий физиологические и
поведенческие процессы с данным астрономическим циклом (Feng D. Clocks, metabolism, and the epigenome // Mol. Cell. 2012. Vol. 47 N 2.
Р.158-67). Получив название «циркадианных (околосуточных) биологических часов» эта система имеет две фундаментальные черты: 1) наличие эндогенного, независимого от внешних факторов, суточного ритма активности функционирования; 2) способность к определенному временному изменению периода цикличности под воздействием внешних времязадателей, таких например, как светлое и темное время суток, физическая активность и покой, сон и бодрствование, приемы пищи (Eckel-Mahan K. Metabolism and the circadian clock converge // Physiol. Rev. 2013. Vol. 3. N 1. P. 107-135).Согласно современным представлениям, «временная» регуляторная система имеет строгую иерархическую структуру с наличием центральных эндогенных часов, главного времязадателя, расположенного в высших отделах нервной системы, и периферических осцилляторов в органах и тканях, не только подчиняющихся основному регулятору и синхронизирующихся с ним, но и обладающих определенной степенью независимости (Ko C.H. Molecular components of the mammalian circadian clock // Hum. Mol. Genet. 2006. N 2. P. 271-277; Morris C.J. Circadian system, sleep and endocrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 349, N 1.Р. 91-104). Возможность автономного функционирования осцилляторов различного уровня обусловлена существованием в клетках органов и тканей идентичных механизмов внутриклеточной генно-молекулярной биомеханики, регулирующих цикличность биохимических процессов (Yoo S.H. PERIOD2: LUCIFERASE realtime reporting of circadian dynamics reveals persistent circadian oscillations in mouse peripheral tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol.15 Р.5339-5346; Ko C.H. Molecular components of the mammalian circadian clock // Human Molecular Genetics. 2006. Vol. 15. Р.271-277).
Не менее важной характеристикой циркадианной регуляторной системы, оптимизирующей жизнедеятельность организма, является формирование устойчивых функциональных состояний в виде «биологического дня» и
«биологической ночи», которые циклически чередуясь, обеспечивают внутренний гомеостаз на протяжении всей жизни, оптимально адаптируя человека к циклически изменяющимся условиям окружающей среды (Wehr T.
A. Evidence for a biological dawn and dusk in the human circadian timing system // J. Physiol. 2001. Vol. 535. N 3. Р. 937-951).Во временных рамках этих состояний многие физиологические регуляторные процессы находятся на разных, порой противоположных позициях, однако между ними существует устойчивая, физиологически обусловленная, синхронизация (Feng D. Clocks, metabolism, and the epigenome // Mol. Cell. 2012. Vol. 47 N 2. Р.158-67). Она не означает настройки всех циклических процессов на строго определенный ритм с единой акрофазой. В организме все процессы протекают циклично во времени, но периоды циклов колеблются от ничтожно малых долей миллисекунд до месяцев, а возможно, и лет (Ko C.H. Molecular components of the mammalian circadian clock // Human Molecular Genetics. 2006. Vol. 15. Р.271-277). Поддержание постоянства внутренней среды - энергозатратный процесс, поэтому ему необходимо время для восполнения энергии. Поэтому в определенные периоды времени одни процессы функционально активны в своей «зоне ответственности», другие - находятся в покое и накапливают энергетический потенциал. Такую функциональную, присущую норме, фазовую разобщенность определенных регуляторных механизмов с чередованием на протяжении суток периодов активности и покоя, можно считать фундаментальной чертой прочности и совершенства системы, отвечающей за адаптацию (Scheer F.A. Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. N 11. P.4453-4458).
Ведущим центром управления циркадианными физиологическими процессами в организме человека является гипоталамус и, в частности, супрахиазматическое ядро (СХЯ). Отсутствие центрального контроля со стороны СХЯ со временем приводит к патологическому рассогласованию периферических ритмов и даже к их затуханию (Marcheva B. Disruption of the
clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes // Bass. J. Nature. 2010. Vol. 466. N 730. P 627-631).
Показано, что СХЯ гипоталамуса управляет эндогенными ритмами физиологических процессов организма человека через различные нейрогуморальные механизмы, а также посредством нейронных проводящих путей от гипоталамических центров через пре-синаптические и пре- парасимпатические тракты к ядрам ВНС и периферическим органам и тканям (Kalsbeek A.
Circadian disruption and SCN control of energy metabolism // FEBS. Lett. 2011.Vol. 585. N 10. P.1412-1426). Последний механизм регуляции стал активно изучаться в экспериментах после внедрения в научную практику методов радиоактивных меток нейронов при воздействии пенетрирующей клетку разновидностью вируса бешенства, способного при репликации внутри клетки осуществлять пассаж через синаптические пути передачи. Данный подход позволил проследить транснейронные афферентно-эфферентные пути не только на различных участках ЦНС, но и от центральных отделов к периферическим органам и тканям, а также их тесные взаимосвязи (Ohara S. Untangling neural networks with dual retrograde transsynaptic viral infection!'// Front Neurosci. 2009. Vol. 3. P. 344-349; Wojaczynski G. J. The neuroinvasive profiles of H129 (herpes simplex virus type 1) recombinants with putative anterograde-only transneuronal spread properties [Epub. ahead of print] // Brain Struct Funct. 2014).Наиболее изученными в настоящее время считаются нейрогуморальные звенья хронорегуляции: циркадная секреция мелатонина, суточные ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной систем, их роль в изменении функционального состояния различных органов и тканей организма, а также обмена веществ.
Однако, за последние десятилетия открыт ряд систем, играющих важную роль в гипоталамической регуляции циркадного ритма пищевого поведения, продукции ГК печенью и чувствительности клеток печени к инсулину. Они состоят из нейронов, синтезирующих нейропептиды, а также рецепторов к ним,
расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях: меланокортин - синтезирующие клетки, система орексин-продуцирующих нейронов, клетки синтезирующие активирующий аденилатциклазу гипофиза полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид (Yi C. A major role for perifornical orexin neurons in the control of glucose metabolism in rats // Diabetes. 2009. Vol. 58. P.1998-1920; Yi C. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide stimulates glucose production through glycogenolysis and via the hepatic sympathetic innervation in rats // Diabetes.
2010. Vol. 59. P. 1591-1600). Согласно данным современных исследований основную роль в формировании суточного ритма пищевого поведения играет дугообразное ядро гипоталамуса, в котором присутствуют две популяции нейронов, образующих центральную меланокортин-продуцирующую систему. Синтезируемый в этой зоне прогормон проопиомеланокортин в различных участках гипоталамуса расщепляется на ряд активных гормонов, являющихся антагонистами по своему влиянию на пищевое поведение. Так, в одной зоне синтезируются подавляющие аппетит а-меланоцитстимулирующий гормон и CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript proteins) белки, в другой зоне - нейропептид-у и AgRP (agouti-related peptide) пептид, напротив, стимулирующие пищевое поведение.Данные открытия о наличии сложных и малоизученных структурнофункциональных взаимосвязей в области промежуточного и среднего мозга, разнонаправленное влияние симпатических и парасимпатических нервных волокон на активность различных органов и систем до сих пор не позволяют сформировать целостное представление о характере центральной нервной регуляции физиологических процессов.
Известно, что СХЯ через автономную нервную систему оказывает существенное влияние на деятельность сердечно-сосудистой (ССС) системы (Portaluppi F. The circadian organization of the cardiovascular system in health and disease // Indian. J. Exp. Biol. 2014. Vol. 52. N 5. P. 395-398). Большую часть знаний по этому вопросу получена благодаря изучению вегетативных влияний
на синусовый узел сердца, иннервируемый обоими отделами автономной нервной системы. В настоящее время преобладают представления о доминирующем действии на сердце и сосуды в ночное время парасимпатической (ПНС), а в дневное время суток - симпатической нервной системы (СНС).
Вместе с тем, особенности циркадных взаимоотношений автономных влияний на метаболизм ГК в организме человека до настоящего времени не установлены. Согласно мнению большинства исследователей, гипоталамус играет фундаментальную роль в регуляции обменных процессов, в том числе ГК, через существующие нейронные и гуморальные связи с гипофизом, периферическими эндокринными железами, а также различными органами и тканями (Kohsaka A.
Integration of metabolic and cardiovascular diurnal rhythms by circadian clock // Endocr. J. 2012. Vol. 59. N 6. P. 447-56.). Эти связи интегрированы между собой в единое целое, с приоритетной регуляторной функцией ЦНС. В ряде экспериментальных исследованиях показано, что при повреждении СХЯ у крыс исчезал суточный ритм содержания ГК в крови, что, по мнению исследователей, подтверждает наличие влияния ЦНС на циркадную динамику гликемии. Авторами обнаружены анатомические нервные волокна, соединяющие СХЯ с печенью и поджелудочной железой и обеспечивающие прямую связь главного пейсмейкера организма с «периферическими часами» (La Fleur S. E. Polysynaptic neural pathways between the hypothalamus, including the suprachiasmatic nucleus, and the liver //Brain Res. 2000. Vol. 871. N 1. P.50-56; Buijs R. M. Parasympathetic and sympathetic control of the pancreas: a role for the suprachiasmatic nucleus and other hypothalamic centers that are involved in the regulation of food intake //J. Comp. Neurol. 2001.Vol. 431. N 4. P. 405-423). Показано, что СХЯ через симпатические нервные волокна активирует продукцию ГК печенью, а также ее утилизацию периферическими тканями через стимулирование поступления ГК в миоциты и адипоциты независимо от инсулина. Выделяемый под контролем СНС мозговым слоем надпочечников адреналин повышает продукцию печенью ГК, ингибируют секрецию инсулинаи снижает чувствительность инсулинзависимых тканей к инсулину. Через парасимпатические волокна осуществляется регуляция индуцированной пищей секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы (Cailotto C. Daily rhythms in metabolic liver enzymes and plasma glucose require a balance in the autonomic output to the liver //Endocrinology. 2008. Vol. 149. P.1914-1925; Kalsbeek A. Circadian control of the daily plasma glucose rhythm: an interplay of GABA and glutamate // PLoS. 2008. Vol.3. P. 3194). С другой стороны установлено, что по принципу обратной связи информация с периферии поступает в гипоталамические центры через наличие на поверхности клеток глюкозо-, грелин-, лептин-, инсулинчувствительных рецепторов (Van Den Hoek A. M. Intracerebroventricular administration of NPY hampers insulin action to suppress endogenous glucose production via the sympathetic nervous system // Diabetes. 2008. Vol.57. P. 2304-2310).
Однако в синхронизации периферических ритмов и оптимизации жизнедеятельности важная роль принадлежит и так называемым поведенческим экзогенным модуляторам, наиболее важными среди которых являются чередование периодов сна и бодрствования, физической активности и покоя, пищевой режим, динамика уровня мелатонина в крови при экзогенном его приеме, изменения температуры тела (Buxton O.M. Exercise elicits phase shifts and acute alterations of melatonin that vary with circadian phase // Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. 2003. Vol. 284. N 3. P.714-724; Escobar C. Peripheral oscillators: the driving force for food-anticipatory activity // Eur. J. Neurosci. 2009. Vol. 30. N 9. P.1665-1675; Buhr E.D. Temperature as a universal resetting cue for mammalian circadian oscillators // Science. 2010. Vol. 330. N 6002. P.379-385; Burgess H.J. Human phase response curves to three days of daily melatonin: 0.5 mg versus 3.0 mg // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. N 7. P. 3325-3331).
Таким образом, дальнейшее изучение различных аспектов функционирования системы, циклически регулирующей жизнеобеспечение организма для его оптимального и комфортного длительного существования в окружающей среде имеет большое клиническое значение, поскольку
установленные нарушения могут являться ключевыми в формировании большого числа заболеваний обмена веществ резко ухудшающих качество жизни и снижающих ее продолжительность. Значимость данной системы подтверждается многочисленными исследованиями, в которых показано, как нарушения циркадной динамики ведут к расстройствам сна, патологии сердечно-сосудистой системы, нарушению обмена веществ, формированию ожирения, СД 2 типа (Turek F.W. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice // Science. 2005. Vol. 308. N 5724. P.1043-1045; Kalsbeek A. Circadian disruption and SCN control of energy metabolism // FEBS. Lett. 2011.Vol.585. N 10. P.1412-1426; Stenvers D.J. What's the Time? Does the Artificial Pancreas Need to Know? //Diabetes. 2013. Vol.62. N 7. P.2173-2174).
Еще по теме 1.1. Понятие циркадной системы регуляции физиологических процессов:
- 1.3. Влияние нарушений регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.
- Физиологические аспекты регуляции ритма сердца
- 1.4.3. Регуляция иммунных процессов
- Атрофические процессы в физиологической жизни
- 3.1 Регуляция фнбропластических процессов
- 6. Изменение физиологических процессов при стрессе
- 2.2. Основные физиологические изменения в организме человека, происходящие в процессе трудовой деятельности
- 6.1.2. Суточные ритмы физиологических процессов.
- Нарушения в органах и физиологических системах.
- Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: физиологические функции и роль в нейродегенеративных процессах
- 57. Регуляция численности и убой животных, применение животных в научных исследованиях и учебном процессе: морально-этические и законодательные ограничения.
- Болезнь Паркинсона, дофаминергическая система мозга и регуляция сна