Дофаминергическая система среднего мозга и ее роль в регуляции моторного поведения

Известно, что ДА-нейроны среднего мозга объединены в три группы клеток: А8, А9 и А10 (Roth et al, 1987, 1995). Группа А10 ДА-нейронов (рис. 4) локализована в вентромедиальной области покрышки среднего мозга (ВМО).

Как указано выше, нигростриатная ДА-система контролирует активность ГАМК и глутаматергических синапсов неостриатума, которые, в свою очередь, активируют таламокортикальные сети и регулируют моторное поведение животных и человека. Подробно, индукция внутриклеточных сигналов ДА-рецепторами и контроль активности ГАМК и глутаматергических синапсов средних звездчатых нейронов неостриатума описаны в работе П. Грингарда и соавторами (Greengard

Рис. 4. Схема мезокортиколимбической и нигростриатнойдофаминергических систем мозга крысы. А8, А9, А10 - три группы дофаминергических нейронов среднего мозга

Штриховкой обозначены структуры, к которым адресуются терминали соответствующих нейронов: А8 - косая штриховка, А9 - горизонтальная штриховка, А10 - вертикальная штриховка.

et al., 1999). Как следует из предложенной схемы (рис. 5), ДАРФП-32/ФП-1 (ДА регулируемый фосфопротеин 32 килодальтон/фосфопротеин-1) интегрирует информацию от ряда нейротрансмиттеров и вызывает координированные реакции, включающие работу некоторых выходных физиологических эффекторов. Фосфорилирование ДАРФП-32 через протеинкиназу А (ПКА) регулируется действием разных нейротрансмиттеров. ДА действует через D1-рецептор, аденозин действует через аденозиновый А2А-рецептор, вазоактивный интенстинальный пептид (ВИП) - через соответствующий ВИП-рецептор. Протеинкиназа G ^KG) активирует ответ оксида азота (НО) также фосфорилированием ДАРФП-32. В звездчатых клетках среднего размера, которые экспрессируют D1- и D2-типы ДА-рецепторов, активация D2-рецепторов вызывает уменьшение уровня цАМФ. Опиоиды, действующие или через р- или через 5-рецепторы, уменьшают уровень цАМФ в стимулируемых D1-агонистами клетках или аденозиновыми А2А-агонистами соответственно. Фос-

Рис. 5. Центральная роль ДАРФП-32/ФП-1 каскада в индукции внутриклеточной сигнализации в средних звездчатых нейронах неостриатума

ДАРФП-32 - дофамин и циклический аденозин 3', 5' - монофосфат-регулируемый фосфопротеин, 32 kDa.

форилированный ДАРФП-32 дефосфорилизируется ФП-2В и Ca²⁺-калмодулин- зависимой протеинфосфотазой. Фосфопротеин-2В (ФП-2В) активируется рецепторами нескольких нейротрансмитеров, в основном опосредованных Ca²⁺-током NMDA-рецептора. Действие глутамата через AMPA-рецептор также стимулирует дефосфорилирование ДАРФП-32 через ФП-2В, который вовлекается деполяризацией нейрона и Ca²⁺-током. Активация D2-рецепторов также ведет к увеличению уровня Ca²+ через неидентифицированный механизм и увеличивает активность ФП-2В. Наоборот, действие ГАМК через ГАМКА-рецептор стимулирует ДАРФП-32 фосфорилирование гиперполяризацией нейрона, уменьшением Ca^-тока и инактивацией ФП-2B. Нейротензин усиливает выделение ДА и увеличивает фосфорилирование ДАРФП-32. Холицистокинин (ХЦК) усиливает глу- таматергическую передачу и уменьшает фосфорилирование ДАРФП-32. Психомоторная стимуляция кокаином и амфетамином увеличивает фосфорилирование ДАРФП-32 усилением ДА-передачи. Все антипсихотические вещества достигают определенного клинического эффекта через антагонизм D2-рецепторов, ведущий к увеличению фосфорилирования ДАРФП-32.

Предполагается, что ГАМК и глутаматовые рецепторы взаимодействуют через единую интегрирующую систему (Базян, Хашаев, 2010; Bazyan, vanLuijtelaar, 2013), взаимодействуя через внутриклеточные метаботропные реакции, т.е. через трансдукционный сигнал, что экспериментально показано во многих исследованиях. Так, например, при ПТЗ-индуцируемом киндлинге редукция ГАМК-ерги- ческой функции блокируется антагонистом NMDA-рецепторов МК-801 (Corda et al., 1992). NMDA-рецептор вовлекается в процесс формирования киндлинга, индуцируемого FG 7142, обратного агониста БДЗ-рецептора (Stephens, Xurski, 1993). Киндлинг, продуцируемый высокочастотной стимуляцией гиппокампа, индуцирует повышение активности NMDA-рецептора (Pratt et al., 1993), также как модификацию ГАМКА-рецептора (Kokaia et al., 1994). В то же время, было обнаружено, что NMDA-индуцируемая долговременная потенциация может контролироваться регуляторными системами ГАМКА-рецепторного комплекса, ингибирование агонистами БДЗ-рецепторов (Evans, Viola-McCabe, 1996; Higashima et al., 1998), а также облегчение антагонистами тех же рецепторов (Seabrook et al., 1997; Stackman et al., 1996). И наоборот, NMDA-антагонист СРР может модулировать долговременную модификацию (толерантность) БДЗ-рецептора (Koff et al., 1997). Возможная схема взаимодействия и интеграции ГАМКА и глутаматергических рецепторов на уровне внутриклеточной сигнализации через трансдукционный сигнал приведена на рис.

Возможно, что БДЗ-рецептор - один из сайтов ГАМКА супрамолекулярного рецепторного комплекса, запускает внутриклеточные метаболические реакции (Johnston et al., 1998; Niles et al., 1997), который и является объектом долговременной модификации. Любой долговременно сохраняющийся процесс поддерживается модификацией экспрессии генов (Stanton, Sarvey, 1985; Ito, 1984, 1989, 1993;

Рис. 6. Схематическая модель внутриклеточной интеграции на уровне трансдукционного сигнала ГЛУ-Р - глутаматергические рецепторы; ГАМК(А)-Р - ГАМКА-рецептор; ДА-Р - дофаминер- гические рецепторы; Ф - ферментні, синтезирующие вторичные посредники (подробнее см. рис. 5); СФ - субстрат фосфорилирования (для ГАМК(А)-Р - внутриклеточная петля между 3-4 доменами; для ГЛУ-Р - внутриклеточная С-концевая терминаль 4-го домена и внутриклеточные петли между 3-2 и 2-1 доменами; для ДА-Р - внутриклеточная С-концевая терминаль 7-го домена и внутриклеточные петли между 6-5 и 4-3 доменами); G - G-белок; ПК - протеин киназа; СаМК - кальций/калмо- дулин-зависимая протеин киназа. Трансдукционный сигнал, опосредованный глутаматергическими рецепторами, представлен сплошной линией. Трансдукционный сигнал, опосредованный ГАМКА- рецептором, представлен крупными пунктирными линиями. Трансдукционный сигнал, опосредованный дофаминергическими рецепторами, представлены мелкими пунктирными линиями (Bazyan, van Luijtelaar, 2013). Детали см. в тексте

Ito, Karactot, 1992; Prattetal, 1993; Smirnova et al., 1993; Kokaia et al., 1994; Bie- wenga et al., 1996; Deadwyler et al., 1987; Hicks et al., 1997; Brooks-Kayal et al., 1998). БДЗ-рецептор, действуя через систему вторичных посредников и протеин киназу С, может индуцировать медленные метаболические реакции внутри клетки и модифицировать экспрессию генов в различных структурах мозга крыс (Olsen et al., 1986; Macdonald, Olsen, 1994; Niles et al., 1997; Johnston et al., 1998). В частности, этот процесс в стриатуме приведен на рис.

Изменение уровня внутриклеточного фосфорилирования протеинкиназой может модифицировать глутаматергические рецепторы (Corda et al., 1992; Stephens, Turski, 1993; Evans, Viola-McCabe, 1996; Stackman et al., 1996; Seabrook et al., 1997; Higashima et al., 1998), повышая их ответ на эндогенные возбуждающие аминокислоты. Метаботропная регуляция глутаматергического синапса (см. рис. 6) идентична описанным процессам, как в нейронах гиппокампа (Mayford et al., 1995), так и в нейроных коры и стриатума. Мы добавили петлю обратной связи для метаботропной регуляции NMDA. Мы предполагаем, что механизм обратной связи метаботропной регуляции или ауторегуляция рецепторов через модуляторные реакции является необходимым условием для поддержания процессов долговременной потенциации или долговременной депрессии. Регуляция AMPA и ауторегуляция NMDA-рецепторов в гиппокампе были исследованы экспериментально (Bayazitov, Kleshchevnikov, 2000).

Хорошо известно (Базян, Григорьян, 2006), что ДА-система мозга является системой поощрения и подкрепления, которая, как предполагается, впрямую вовлекается в процессы обучения и памяти. Кроме того, ДА-система вовлекается в формирование различных эпилептоформных состояний (Buzsaki et al., 1990; Al Tajir, Starr, 1991; Ogren, Pakh, 1993; Amabeoku, Chikuni, 1994; Bazyan, 2011; Bazyan, vanLuijte- laar, 2013). Полученные нами результаты (Bazyan et al., 2001; Базян, Хашаев, 2010) позволили нам предположить, что ДА-рецепторы и ГАМКА-рецепторы мозга взаимодействуют и модифицируют друг друга, интегрируясь и формируя зависимое от воздействий (обучение, судороги и так далее) эмоциональное состояние. Мы также предполагаем, что это взаимодействие и интеграция завершается внутриклеточной метаботропной интеграцией глутамат ГАМКА ДА-рецепторов (см. рис 5, 6).

Функциональное взаимодействие глутаматных и ДА-рецепторов стриатума были описаны в нескольких работах (Amalric et al., 1994; Baunez et al., 1994), в которых было обнаружено реципрокное или антагонистическое взаимодействие. Анализ большого количества результатов позволили Р. Коттеру (Kotter, 1994) предложить концепцию постсинаптической интеграции глутаматергических и ДА- сигналов в стриатуме на основании взаимодействия внутриклеточных вторичных посредников. Было показано (Chen et al., 1996), что индукция долговременной депрессии низкочастотной стимуляцией нейронов поля СА1 гиппокампа находится под влиянием обоих и NMDA- и ГАМК-рецепторов и оба D1- и D2 ДА-рецептора вовлекаются в модуляцию долговременной депрессии; при этом активация D1 ДА- рецептора усиливает долговременную депрессию, а активация D2 ДА-рецептора ингибирует долговременную депрессию. Ингибирование долговременной депрессии блокируется пикротоксином, но этот эффект приостанавливается SKF-38393- агонистом D1-рецепторов. Наши результаты (Базян, Хашаев, 2010) также указывают на синергичное взаимодействие ГАМКА- и ДА-рецепторов при воспроизведении памяти.

Метаботропная интеграция глутамат ГАМК- и ДА-рецепторов схематически показана на рис. 6. ДА-рецепторы могут подвергаться аутомодификации петлей ме- тадотропной обратной связи, когда модифицируют активность глутамат и ГАМК- рецепторов сигналами внутриклеточного фосфорилирования. С помощью той же самой реакции внутриклеточного фосфорилирования глутамат и ГАМК-рецепторы могут контролировать эффективности ДА-рецепторов. На втором этапе модификация, сформированная первым этапом, консолидируется модификацией экспрессии соответствующих генов.

Способность ДА-рецепторов подвергаться аутомодификации была продемонстрирована как на уровне связывания радиоактивных лигандов, так и на уровне экспрессии генов в различных структурах мозга и при различных экспериментальных процедурах (See et al., 1989, 1990; Qin, Weiss, 1994).

Схема внутриклеточной интеграции на уровне трансдукционного сигнала для звездчатых нейронов неостриатума подробно описана (см. рис. 5, 6). Обе схемы и наша (Bazyan, van Luijtelaar, 2013), и Грингарда (Greengard et al., 1999), в основном похожи, но есть несколько принципиальных отличий.

Схема Грингарда описывает только первый этап реакции, то есть в основном процессы фосфорилирования и дефосфорилирования (см. рис. 5). В то время как наша схема (см. рис. 6) описывает двухэтапный процесс. Первый этап - кратковременный (минуты), процессы фосфорилирования и дефосфорилирования. Второй этап - долговременный (часы сутки месяцы), основанный на процессах модификации экспрессии генов.

Самое основное различие заключается в том, что наша схема описывает не только взаимомодификацию активности рецепторов, но и их аутомодификацию с помощью механизмов обратной связи. В случае с ГАМКА-рецептором аутомодификация с помощью обратной связи осуществляется через механизм аллостерической пластичности ГАМКА-рецептора.

3.3.