Разработка превентивной терапии на доклинической стадии нейродегенеративных заболеваний

Основной причиной возникновения характерных драматических симптомов НДЗ, в частности - нарушения двигательной функции при БП, ухудшение памя- ти, обучения и социальной адаптабельности при БА, является гибель нейронов, обеспечивающих регуляцию этих функций с гораздо большей скоростью, чем в норме.

С учетом особенностей патогенеза НДЗ, превентивная нейропротекторная терапия должна быть направлена на предотвращение: (а) оксидативного стресса путем использования антиоксидантов; так, использование витамина Е показало хорошие клинические результаты при лечении БА и БП, а использование депренила и токоферола - при лечении БП (Lang et al., 2012; Danta, Piplani, 2014); (б) накопления олигомерных а-синуклеина, Р-амилоида и других нейротоксинов, путем предотвращения агрегирования монофибрилл, снижения уровня синтеза этих белков и усиления их ферментативной деградации (Carrillo et al., 2013; Kalia et al., 2013); (в) воспаления путем использования противовоспалительных средств (Коломин и др., 2011; Perry, Holmes, 2014), (г) апоптоза путем использования антиапоптотичес- ких средств, (д) снижения уровня эндогенных нейротрофических факторов путем введения в мозг экзогенных нейротрофических факторов (Мясоедов и др., 2013; Dolotov et al., 2006), генных конструкций или синтезирующих их генно-модифицированных клеток. Известно, что нейротрофические факторы, с одной стороны, предотвращают гибель клеток, и в частности нейронов, а с другой, стимулируют репаративные процессы (Yacoubiаn, Standaert, 2009; Allen et al., 2013).

Согласно современным представлениям, нейропротекторная терапия не приносит положительного результата при применении на клинической стадии НДЗ, однако ее эффективность может быть существенно повышена при использовании на доклинической стадии (Sharma et al., 2013). В настоящее время широко применяется несколько подходов к созданию или поиску лекарственных веществ c нейропротекторными свойствами. Согласно первому подходу, на основе знания молекулярных механизмов патогенеза НДЗ и идентификации молекулярных мишеней с помощью информационно-компьютерных технологий осуществляется направленное конструирование лекарственных веществ - «драг-дизайн». Несмотря на то что этот подход теоретически имеет хорошие перспективы использования, пока с его помощью практически не удается создать принципиально новых молекул эффективных лекарственных веществ. Наиболее широко распространенный второй подход основан на поиске среди уже существующих лекарственных веществ, независимо от области их применения, тех, которые обладают нейропротекторными свойствами. Третий подход предполагает выделение в основном из нервной, но также и из других тканей организма, физиологически активных веществ с нейропротекторными свойствами, на основе которых создаются новые лекарственные вещества. И наконец, четвертый подход представляет собой комбинацию предыдущих трех. Этот подход предполагает структурную и конформационную оптимизацию молекулы лекарственного вещества, например, сохранение только активной аминокислотной последовательности, которая связывается с рецепторами, или добавление к активной молекуле «хвоста», который предотвращает лекарственное вещество от деградации, а следовательно пролонгирует его действие в организме. В мире широко проводятся клинические испытания новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами, однако пока с мало обнадеживающими результатами, вероятно, потому, что они проводятся на больных на клинической стадии НДЗ (Smith et al., 2012)

Помимо создания лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами разрабатываются принципиально новые технологии, которые в перспективе также могут быть использованы для предотвращения гибели нейронов и компенсации функциональной недостаточности нейротрансмиссии, возникшей при гибели нейронов.

Одним из важнейших условий поиска новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами и разработки новых терапевтических генно-инженерных и клеточных технологий является использование адекватных моделей для тестирования их эффективности в период дегенерации нейронов. Однако такие модели до последнего времени практически отсутствовали (Antony et al., 2011; Duty, Jenner, 2011; Bezard et al., 2013). Действительно, существуют лишь единичные работы по определению динамики дегенерации специфических нейронов, а тестирование лекарственных веществ на существующих моделях осуществляется путем их введения животным либо до начала дегенерации, либо после завершения этого процесса. Это означает, что эти модели не позволяют осуществить поиск лекарственных веществ, которые могут остановить нейродегенерацию в процессе ее развития. Более того, в подавляющем большинстве работ тестирование лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами проводили на моделях терминальной клинической стадии НДЗ, т.е. на фоне потери большинства специфических регуляторных нейронов и истощения компенсаторных возможностей мозга (Antony et al., 2011; Bezard et al., 2013).

В рамках программы «Фундаментальные науки - медицине» впервые была создана тест-система для поиска лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами на основе оригинальной модели ранней клинической стадии БП (мыши, МФТП) (Колачева и др., 2014а,б). На этой модели впервые была определена динамика деградации нигростриатных ДА-ергических нейронов - отдельно тел нейронов в ЧС и аксонов - в стриатуме, в ответ на системное введение МФТП. При этом было показано, что при четырехкратном введении МФТП в однократной дозе 12 мг/кг с интервалом 2 часа между инъекциями деградация терминалей аксонов в стриатуме начинается сразу же после первой инъекции МФТП, а деградация тел нейронов ЧС начинается только через 3 часа после последней инъекции МФТП. Оканчивается деградация аксонов и тел нейронов в одно и то же время - через 12 часов после последней инъекции МФТП. В ближайшее время эта модель будет широко использована для оценки возможности остановки или замедления гибели нейронов путем воздействия на животное лекарственными веществами с нейропротекторными свойствами в разгар процесса нейродегенерации.

5.