ПАТОГЕНЕЗ НАИБОЛЕЕ ИЗУЧЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ НА УРОВНЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК

Расстройства дифференциации общего предшественника лимфоидных клеток приводят к блокаде образования Т- и В-лимфоцитов, что обуславли­вает тяжелую недостаточность системы иммунитета реакции в ответ на ее стимуляцию антигенами (табл.

Врожденные иммунодефициты

Иммунодефициты в результате недостаточности и расстройств реакции на антигенную стимуляцию на уровне им му некомпетентных клеток

Некоторые из нозологических форм

Ретикулярный дисгенез, тяжелый комбинированный дефицит с аплазией вилочковой железы, частый вариабельный иммунодефи­цит при задержке роста тела, агамма-глобулинемия, связанная с Х-хромосомой

Болезнь Брутона и другие виды врожденной гипогамма-глобули- немии, иногда сочетающиеся с тимомой, частый вариабельный иммунодефицит

Болезнь Незелофа, синдром ДиДжорджи, дефицит нуклеозид- фосфорилазы

Синдром Вискотта-Олдрича, иммунодефицит при атаксии- тел еанги эктазии

Нарушения на уровне молекулярных иммунных систем и неспецифических клеток системы иммунитета

Некоторые из нозологических форм и патологических состояний

Нейтропения, синдром ленивых лейкоцитов

Сниженная бактерицидная активность фагоцитов при хронических гранулематозных заболеваниях, дефиците миелопероксидазы, синдроме Чедиака-Хигаси (нейтрофилы и мононуклеары с дефект­ными лизосомами, недостаточной способностью к хемотаксису и высвобождению бактерицидных веществ), дефиците активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Ангионевротический отек (аномалии на уровне ингибитора С1-эстеразы), системная красная волчанка

системы иммунитета выпадает работа клеточных и молекулярных эффек­торов систем ее регуляции (Т-индукторы, Т-супрессоры и Т-хелперы, а так­же их цитокины) и клеток, через активацию которых происходит уничтоже­ние и элиминация чужеродных иммуногенов и антигенов (В-клетки, плазматические клетки, Т-лимфоциты натуральные киллеры и цитотокси- ческие Т-лимфоциты).

У некоторых больных недостаточность дифференциации клеток пред­шественниц лимфоцитов является результатом недостаточной активности аденозиндезаминазы. У 50% таких пациентов к положительному результа­ту приводит переливание нормальных эритроцитов, содержащих данный фермент. При длительном течении заболевания, когда иммунодефицит со­провождается атрофией эпителия вилочковой железы, требуется дополни­тельное лечение экстрактами нормальной вилочковой железы (тимозин и

др.). Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный полным от­сутствием предшественников не только иммунокомпетентных, но и всех миелоидных клеток, получил название ретикулярного дисгенеза. Заболева­ние приводит к смерти вскоре после рождения.

У детей с недостаточностью стволовых клеток нормальная реактивность иммунной системы может быть восстановлена трансплантацией гистосов- местимого с организмом донора костного мозга от его брата или сестры.

В-лимфоцит - это иммунокомпетентная клетка, образуемая сумкой Фаб­рициуса, органом, локализация которого у млекопитающих до сих пор не выяснена. В-лимфоциты составляют 30 % всех циркулирующих с кровью лимфоцитов и сконцентрированы в фолликулярной зоне лимфатических узлов. В-лимфоциты образуют иммуноглобулины, таким образом участвуя:

♦ в системной защитной реакции, направленной против патогенных мик­роорганизмов;

♦ в иммунном надзоре за клетками своего организма, то есть в цитоли­зе потенциально злокачественных клеток;

♦ в антитело-зависимой клеточной реакции цитотоксичности и реак­циях повышенной чувствительности.

Как антитело-продуцирующие клетки В-лимфоциты образуют комплек­сы антиген-антитело. При образовании комплексов на поверхности объек­тов фагоцитоза иммуноглобулины начинают функционировать в качестве опсонинов, что повышает эффективность защитной реакции фагоцитоза.

Связанная с Х-хромосомой агамма-глобулинемия (болезнь Брутона) - первичный иммунодефицит, в основе которого лежит задержка нормаль­ной дифференциации В-лимфоцитов. Болезнь Брутона встречается только у мужчин. Вследствие такой задержки у больного младенца нет своих зре­лых В-лимфоцитов и эндогенных гамма-глобулинов плазмы крови. Заболе­вание начинает проявлять себя с шестимесячного возраста, в котором из плазмы крови ребенка элиминируются иммуноглобулины матери. В резуль­тате иммунодефицита, несмотря на нормальные свойства Т-лимфоцитов, у больного возникают очаги гнойной инфекции разной локализации. Имму­

нодефицит усиливается вследствие синдрома нарушенного кишечного вса­сывания, обычно связанного с лямблиозом. В частности, синдром составля­ют полиартрит, системный коллагеноз, вызывающий распространенный васкулит, а также дерматомиозит, который у части больных приводит к ле­тальному исходу.

Транзиторная гипогамма-глобулинемия - иммунодефицит, схожий в сво­их проявлениях с болезнью Брутона и обусловленный замедленным ста­новлением иммунной системы у новорожденных.

Связанная с полом гипогаммаглобулинемия при нормальном или повы­шенном содержании иммуноглобулинов М в плазме крови. Этот первичный иммунодефицит характеризуют дефицит иммуноглобулинов в и А при нор­мальной или повышенной концентрации в плазме крови иммуноглобули­нов М. У больных в плазме крови выявляют В-клетки, способные образо­вывать и нести на своей поверхности иммуноглобулины М. Грубых дисфункций Т-лимфоцитов нет. В основе синдрома лежит задержка транс­формации продуцирующих иммуноглобулины М В-клеток в более зрелую форму В-лимфоцитов, образующую иммуноглобулины в. Большинство больных - женщины. Синдром часто возникает одновременно с нейтропе- нией, тромбоцитопенией, гемолитической анемией и В-клеточной лимфо- мой. Приобретенный иммунодефицит с аналогичным патогенезом вызыва­ют краснуха, недостаток транскобаламина II. Врожденный и наследуемый по аутосомно-рецессивному типу недостаток в организме транскобаламина II (транспортный белок, вовлеченный в метаболизм витамина В_|2), может приводить к полному отсутствию в плазме крови гамма-глобулинов, агам- маглобулинемии. Врожденный недостаток витамина В_|2 ведет к мегалобла- стической анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, снижающим об­щую резистентность организма, что вкупе с иммунодефицитом делает прогноз особенно неблагоприятным.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - весьма вариабельное в сво­их клинических проявлениях врожденное иммунопатологическое состояние, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме того, наследо­вание тяжелого комбинированного иммунодефицита может быть связано с Х-хромосомой. В Соединенных Штатах этот иммунодефицит чаще выявля­ют у черных младенцев в возрасте до пяти месяцев. В основе тяжелого ком­бинированного иммунодефицита лежат дисфункции как В-, так и Т-лимфо­цитов. Исследование иммунологического статуса больных выявляет:

♦ сниженную концентрацию иммуноглобулинов в плазме крови или их полное в ней отсутствие;

♦ нарушение клеточного звена иммунитета, которое проявляет себя полным угнетением реакции интенсификации митоза Т-клеток в от­вет на действие специфических для них митогенов (фитогемагглю- тинина и др.);

♦ снижение содержания в крови как В-, так и Т-лимфоцитов;

♦ угнетения образования интерлейкина-2 клетками иммунной системы.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит вызывают:

♦ наследственная недостаточность энзима аденозиндеаминазы;

♦ врожденный дефицит энзима пуриннуклеозидфосфорилазы;

♦ генетически детерминированный дефект белков, которые, связываясь с дезоксирибонуклеиновой кислотой, определяют экспрессию генов из главного комплекса тканевой совместимости (система антигенов лейкоцитов человека).

Кроме того, тяжелый комбинированный иммунодефицит считают вари­антом болезни Незелофа.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефици­та складываются из сыпи, похожей на сыпь у больных корью, а также час­тых легочных инфекций (Candida, Pneumocystis carinii, вирус Эпштейн-Бар­ра, возбудитель ветряной оспы и др.). Нередкой является гиперпигментация кожи.

Частый вариабельный иммунодефицит (англ. - common variable immunodeficiency) - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу на­рушение реакции системы иммунитета организма в ответ на антигенную стимуляцию, которое характеризует снижение концентрации в плазме кро­ви иммуноглобулинов большинства изотипов. При вариабельном иммуно­дефиците клетки-предшественники В-лимфоцитов циркулируют с кровью, но не дифференцируются до зрелых форм. Кроме того, у больных выявля­ют дефекты развития Т-клеток, которые не служат первопричиной рас­стройств клеточного звена иммунитета. Частым этот вид врожденного ком­бинированного иммунодефицита называют потому, что его частота среди всех видов первичного иммунодефицита высока и составляет 20-90 случа­ев на миллион населения.

Заболевания и синдромы, связанные с частым вариабельным иммуно­дефицитом, начинают выявлять с двенадцатилетнего возраста. Их спектр широк. В этой связи это иммунопатологическое состояние получило назва­ние вариабельного. Чаще всего больные с вариабельным иммунодефици­том страдают от различных бактериальных инфекций, вызывающих отиты, синуситы, пневмонии. Нередко их беспокоят поносы неизвестного проис­хождения, которые выступают основным симптомом синдрома нарушенно­го кишечного всасывания у таких пациентов.

Основное звено патогенеза вариабельного иммунодефицита - это бло­кирование дифференцировки клеток-предшественников В-лимфоцитов до зрелых форм (рис. 30.1). Предположительно одним из этиологических фак­торов вариабельного иммунодефицита считают вирус Эпштейна-Барра. Его патогенные эффекты могут резко угнетать образование иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами, нарушать гпикозилирование антител или воздей­ствовать на Т-лимфоциты таким образом, что они начинают подавлять син­тез иммуноглобулинов.

Исследование плазмы крови больных с вариабельным частым иммуно­дефицитом позволяет выявить значительную гипогаммаглобулинемию. Из результатов специальных исследований больных с данным иммунодефици­том можно выделить снижение активности 5‘-нуклеотидазы в лимфоцитах пациентов с данным видом иммунодефицита. У таких больных риск разви­тия рака желудка в 50 раз выше, чем у представителей основной популяции. Активность этого фермента снижена в лимфоцитах у 70 % больных с час­тым вариабельным иммунодефицитом. Падение секреции гастрина под вли­янием бомбезина после инъекции пептида является маркером частого ком­бинированного иммунодефицита у больных с высоким риском рака желудка.

Врожденные иммунодефициты, связанные с расстройствами системной иммунной реакции исключительно на уровне Т-лимфоцитов, у больных с недостаточной реакцией системы иммунитета в ответ на антигенную сти­муляцию встречаются весьма редко. Врожденные дефекты свойств Т-лим- фоцитов почти всегда приводят к недостаточному образованию антител В- лимфоцитами. Дело в том, что большинство белковых антигенов и гапте- нов обладают свойством стимулировать систему иммунитета для образования антител лишь при условии ненарушенного функционального состояния как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. Полное отсутствие в организ­ме нормальных Т-лимфоцитов лишает его систему иммунитета способности реагировать образованием антител в ответ на стимуляцию Т-лимфоцит-за- висимыми антигенами. В этой связи можно считать, что вне зависимости от первопричины недостаточной реакции системы иммунитета в виде избира­тельного дефекта В- или Т-лимфоцитов, иммунодефицит на уровне имму- нокомпетентных клеток всегда отчасти является комбинированным, то есть его патогенез состоит из дисфункций иммунной системы как на уровне Т- клеток, так и В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты участвуют в защитных реакциях, направленных на эли­минацию из организма возбудителей внутриклеточных инфекций. Каждая Т-клетка имеет специфический рецептор, благодаря которому и распознает антиген во взаимодействии с мононуклеаром. Т-лимфоцит распознает ан­тигены возбудителей внутриклеточных инфекций в комплексе с молекула­ми из главного комплекса тканевой совместимости на поверхности анти­ген-презентирующей клетки. В результате образования комплекса, состоя­щего из Т-клеточного рецептора и антигена, происходит индукция клональ­ной экспансии лимфоцитов с образованием эффекторных клеток и клеток памяти, что обеспечивает специфическую реакцию приобретенного имму­нитета.

Т-хелперы распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфек­ций, экспонированные на поверхности мононуклеарных фагоцитов в комп­лексе с молекулами второго класса из главного комплекса тканевой совмес­тимости (ГКТС). После распознавания Т-хелперы секретируют цитокины, и в частности гамма-интерферон. Через секрецию цитокинов хелперы дей­ствуют как клеточные эффекторы регуляции системной иммунной реакции. В результате их действия в данном качестве активируются цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, которые уничтожают инфицирован­ные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены возбуди­телей внутриклеточных инфекций, которые экспонированы на поверхнос­ти атакуемых клеток в комплексе с гликопротеинами из первого класса молекул ГКТС.

Поэтому недостаточность системной иммунной реакции, связанная пре­имущественно с дисфункциями системы иммунитета на уровне Т-лимфо- цитов, приводит к частым болезням, в основе которых лежат вирусные, бак­териальные и паразитарные внутриклеточные инфекции.

Диагноз врожденной аплазии вилочковой железы (синдромы ДиДжорд- жи, Незелофа) становится ясным вскоре после рождения, так как синдром как патологическое состояние всего организма включает врожденные поро­ки сердца и первичный гипопаратиреоз. В результате гипопаратиреоза у таких больных уже через 24 часа после рождения развивается гипокальци- емия как причина тетании, то есть перемежающихся судорог. Синдром ДиД- жорджи представляет собой результат нарушения эмбрионального разви­тия на двенадцатой неделе беременности, когда не происходит нормального формирования вилочковой и паращитовидных желез из третьего и четвер­того парных выпячиваний эмбриональной глоточной эктодермы. У многих больных нет полной аплазии железы; она лишь частична при нередкой ано­мальной локализации. Из-за недоразвития вилочковой железы стволовые клетки не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты, и «тимус-зависимые» элементы лимфоидной ткани организма характеризует пониженное содер­жание лимфоцитов. В результате у больных выявляют патологически низ­кое содержание Т-лимфоцитов в циркулирующей крови. Если больные вы­живают, несмотря на сердечную недостаточность вследствие врожденного порока сердца, то причиной летального исхода служат осложнения соот­ветствующих инфекционных заболеваний. Дело в том, что у таких больных практически нет нормальной реакции клеточного иммунитета, хотя их им­мунная система способна уничтожать возбудителей бактериальных инфек­ций. Система иммунитета у больных с синдромами ДиДжорджи и Незело­фа обладает способностью продуцировать антитела в ответ на стимуляцию антигенами, но эта реакция ослаблена, так как системную иммунную реак­цию не обеспечивает должным образом взаимодействие Т- и В-лимфоци-

тов. У больных с аплазией вилочковой железы «... иммунореактивность вос­станавливается при трансплантации тимуса новорожденных, но, если транс­плантат подобран неудачно, он отторгается “неблагодарными” клетками хо­зяина, созреванию которых сам же и способствовал» (Ройт).

Синдром Вискота-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам вследствие выпадения из системной иммунной реакции нормальной рабо­ты как Т-, так и В-лимфоцитов. В частности, синдром характеризует тром- боцитопения, которую у части больных выявляют сразу после рождения. Наследование синдрома связано с полом. Его возникновение определяет патогенный рецессивный аллель гена болезни. Первопричина болезни со­стоит в патологическом изменении функционального состояния мононук- леарных фагоцитов, которое определяет невозможность индукции систем­ной иммунной реакции через взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита. Дело в том, что мононуклеарные фагоциты у боль­ных с синдромом не обладают способностью переработки для представле­ния иммуноцитам полисахаридных антигенов. В результате система имму­нитета не обладает способностью вырабатывать антитела, комплементарные по отношению к полисахаридным антигенам некоторых патогенных мик­роорганизмов {Hemophilus influenzae, пневмококки и др.). В данном случае первопричина иммунодефицита на уровне мононуклеарных фагоцитов оп­ределяет вторичную специфическую недостаточность антителообразования В-клетками. Если сначала по ходу онтогенеза исследование функций имму- нокомпетентных клеток in vitro не выявляет аномалий, то затем они возни­кают. Больные с синдромом часто страдают от повышенной кровоточивос­ти, связанной с тромбоцитопенией, подвержены малигнизации клеток лимфоретикулоэндотелиальной системы и частым инфекционным заболе­ваниям, которые вызывают соответствующие возбудители.

Иммунодефицит у больных с атаксией-телеангиэктазией. Атаксия - не­способность координации мышц при произвольных движениях. Телеанги- эктазия - локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий. Атаксия-телеангиэктазия представляет собой моногенную болезнь, насле­дуемую по аутосомно-рецессивному типу. Кроме атаксии и телеангиэкта- зии болезнь характеризуют частые или хронические инфекции. Примерно у 80% больных в сыворотке крови и секретах почти нет иммуноглобули­нов А. У большинства пациентов патологически снижена не только концен­трация иммуноглобулинов А в секретах и сыворотке, но и содержание в них иммуноглобулинов G. Болезнь в морфопатогенетическом отношении харак­теризуют аутоантитела к иммуноглобулинам А, гипоплазия вилочковой же­лезы, лимфопения, а также сниженная реакция Т-лимфоцитов в ответ на эффект митогенов. Предположительно основным звеном патогенеза имму­нодефицита у больных с атаксией-телеангиэктазией можно считать недо­статочные влияния со стороны Т-лимфоцитов на развитие В-клеток или дефицит их регуляторных влияний в качестве супрессоров.

Иммунодефищты как следствия врожденного недостатка активнос­ти аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы. Если врожденный дефи­цит активности аденозиндеаминазы служит причиной иммунодефицита вследствие патологического изменения функционального состояния как Т-, так и В-лимфоцитов, то наследственный недостаток активности нуклеозид- фосфорилазы обуславливает иммунодефицит преимущественно на уровне Т-клеток.

Первичные одновременные нарушения дифференциации как В-, так и Т-лимфоцитов, приводящие к врожденному комбинированному иммуно­дефициту, связаны с наследуемым по аутосомно-рецессивному типу недо­статком фермента аденозиндеаминазы. Ген энзима локализован на длин­ном плече 22 аутосомы. Сам фермент представляет собой молекулу с массой в 38 килодальтон. Дефицит энзима ведет к накоплению в клетках аденози- на, деоксиаденозина, аденозинтрифосфата, Б-аденозилгомоцистеина и деоксиаденозинтрифосфорной кислоты. Деоксиаденозинтрифосфат - это мощный естественный ингибитор фермента дифосфатредуктазы, который участвует в синтезе пуринов. Рост в клетках концентрации аденозина уг­нетает внутриклеточное метилирование дезоксирибонуклеиновой кисло­ты (ДНК), что служит причиной цитолиза. Кроме того, врожденный недо­статок аденозиндезаминазы угнетает синтез Б-аденозилметионина, который является донатором метильных групп для ДНК. Деоксиаденозин- трифосфорная кислота (дАТФ) при ее накоплении в клетках тормозит ак­тивность рибонуклеотидредуктазы, без достаточного уровня которой не происходит фазы Б цикла клеточного роста. Это ведет к прекращению синтеза ДНК и включению дАТФ в полиаденилированную рибонуклеино­вую кислоту (РНК), что угнетает синтез РНК и разделение ДНК на отдель­ные нити. В результате не происходит дифференциации клеток-предше- ственников В- и Т-лимфоцитов. Врожденный дефицит аденозиндеаминазы вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит у 40% больных с этим синдромом.

Иммунодефицит, обусловленный недостатком аденозиндезаминазы, чаще всего проявляет себя кандидозом полости рта, трудно устранимым поносом, задержкой роста и другими инфекциями и дефектами развития. Общее число лимфоцитов в крови находится на уровне более низком, чем 0,5*10⁹/л. Осо­бенно мало в крови Т-лимфоцитов. Лимфопения (патологически низкое со­держание лимфоцитов в крови) приводит к эозинофилии. В моче и сыворот­ке крови больных повышено содержание аденозина и деоксиаденозина.

Врожденный дефицит активности нуклеозидфосфорилазы наследует­ся по аутосомно-кодоминантному типу. Расстройства пуринового обмена у больных с иммунодефицитом обуславливают аккумуляцию в иммуноком- петентных клетках деоксигуанозинтрифосфата, что приводит к иммуноде­фициту через торможение в них активности рибонуклеотидредуктазы. Вслед­ствие низкой активности рибонуклеотидредуктазы блокируется деление клеток и преимущественно на уровне Т-клеток возникает иммунодефицит. Данный иммунодефицит приводит к частым инфекциям легких, мочевыво­дящих путей. Нередко иммунодефициту сопутствуют аутоиммунная гемо­литическая анемия и гипоплазия клеточных элементов костного мозга. В циркулирующей крови выявляют патологически низкое содержание Т-кле­ток, в моче и сыворотке крови аномально высокое содержание мочевой кис­лоты (признак цитолиза неспособных к клональной экспансиии иммуно- компетентных клеток). Кроме того, в сыворотке крови возрастает концент­рация свободных инозина и гуанозина.