Особенности синтеза белка в нейронах

Хорошо известно, что необходимыми метаболитами для биосинтеза белков в клетке являются аминокислоты (АК), АТР, аминоацил-тРНКсинтетазы (АРС) и тРНК. Активирование АК осуществляется в два этапа: сначала на АРС в присутствии АТР происходит активирование АК: АК + АТР-АРС АК-АМР-АРС + РРі, где АК-АМР - аминоациладенилат (он остается в комплексе с АРС), РРі - пирофосфат; затем происходит акцептирование АК молекулой тРНК: АК-АМР + тРНК АК- тРНК, где АК-тРНК - аминоацил-тРНК.

Постоянство качественного и количественного состава АК, АРС и АТР в метаболических фондах мозга обеспечивается такими взаимосвязанными процессами, как поступление этих метаболитов из циркулирующей крови, отток их из мозга в кровь и участие в реакциях внутриклеточного метаболизма. В центральной нервной системе организма все эти процессы сбалансированы слаженным функционированием гомеостатических механизмов, гематоэнцефалическим барьером и мембранным транспортом АК (Ашмарин, 2001). Важную роль в поддержании стабильности высоких концентраций метаболитов синтеза белка играет гибель «фуражных» нефункциональных нейронов от апоптоза. Ежедневно головной мозг теряет около 5 000 000 нейронов из исходного пула в 100 млрд. (Этинген, 2003). При этом гибнут нейроны, не имеющие функциональной нагрузки. В процессе гибели клеток происходит экспонирование на их поверхность разнообразных молекул (cell-death associated molecules (CDAM)). От сочетания экспонированных СDAM зависит, будет ли ответ организма специфическим или неспецифическим иммунным (Zitvogel et al., 2010). Показано, что в условиях апоптоза в межклеточное пространство так же секретируются аминокислоты и АРСазы (Wakasugi, Schimmel, 1999a). При этом некоторые АРСазы начинают выполнять неканонические функции и обеспечивают своевременную ликвидацию продуктов апоптоза (Wakasugi, Schimmel, 1999b). Состав пула свободных АК мозга при нормальных физиологических условиях достаточно стабилен. АК фонд мозга человека составляет в среднем 34 мкмоль на 1 г ткани, что значительно превышает их содержание, как в плазме крови, так и в спинномозговой жидкости (Раевский, 1988). Изучение конкурентных отношений в транспорте АК выявило наличие в нейронах восьми типов мембранотранспортных систем, имеющих ряд особенностей (Ашмарин, 2001):

• перенос АК часто происходит против высоких концентрационных градиентов;

• этот процесс энергозависим;

• на него влияют температура и рН среды;

• он ингибируется анаэробным состоянием клеток;

• перенос АК связан с активным мембранным транспортом ионов, например он ^+-зависим;

• обнаружено конкурентное торможение мембранного транспорта одних АК другими (Ашмарин, 2001).

Эксперименты показывают, что процесс синтеза белка идет с освобождением большого количества свободной энергии (Четверин, Спирин, 1983). Из анализа энергетического баланса выше представленных реакций видно, что обе реакции сами по себе не дают выигрыша свободной энергии (гидролиз в стандартных условиях) и, следовательно, эти реакции не должны протекать с большим сдвигом в сторону синтеза. Если в естественных условиях РРі гидролизуется пирофосфатазой до ортофосфата в параллельной реакции, то общий энергетический баланс составит n*60 кДж на 1 моль белка: nPPi + nH₂O^2nP - n*30 кДж/моль.

Недавние исследования по протеомному составу мозга умерших людей с БА и здоровых людей выявило 827 уникальных белков. Среди этих белков 227 были найдены у 9 из 10 пациентов с БА. Из этих 227 белков 69 отличались по уровню по сравнению со здоровым мозгом: уровень 37 белков был увеличен, а 32 - уменьшен значительно (Musunuri et al., 2014). Из этих 69 белков 46 ранее были уже упомянуты в работах по протеомному и иммуногистохимическому изучению как связанные с БА. 23 белка из 69 пока никак не упоминались в качестве связанных с БА. Среди белков с увеличенным уровнем при БА оказались белки, связанные с энергетическим метаболизмом мозга, такие как: аспартатаминотрансферазы, альдегид дегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, транскетолазы, глутатион S-трансферазы P, карбоангидразы 2, а-енолаза, малат-дегидрогеназа и сывороточный альбумин (Musunuri et al., 2014).

4.