Д. Опровергнутые гипотезы.

Проблема механизма действия депрессантов до конца не решена. Traube (1904) полагал, что эффекты депрессантов пропорциональны снижению поверхност­ного натяжения на границе раздела воздух — вода.

Установлено, что в ряду депрессантов нет никакой связи между анестезирующими дозами и способностью ингибировать активность ряда ферментов дыхательной цепи [Butler, 1950]. Концентрации депрессантов, необходимые для ингибирования дыхания в тканях in vitro, всегда существенно превышали ис­пользуемые для анестезии в хирургической практике. Таким образом, вызываемое депрессантами падение клеточного дыха­ния определяется, вероятнее всего, не непосредственным их воз­действием, а снижением активности нервной деятельности [Mcllwain, 1962].

Л. Полинг и С. Миллер независимо друг от друга высказали мнение о том, что каждая молекула анестетика выступает в ро­ли стабилизирующего центра, вокруг которого молекулы воды концентрируются в более компактную структуру, что и вызыва­ет анестезию. Такая структурированная вода может образовы­вать «футляр» вокруг мембраны нервной клетки, затрудняя прохождение ионов, что в свою очередь препятствует деполяри­зации. Одним из существенных доказательств правильности вы­двинутой гипотезы авторы считали наличие строгой корреляции между парциальным давлением, необходимым для анестезии различными газами, и парциальным давлением их гидратов, фактически отношение этих двух величин равно константе [Pauling, 1961; Miller, 1961] (о структуре воды см. разд. 3.1).

Хотя углеводороды и инертные газы образуют истинные гид­раты, последние устойчивы лишь при давлении в несколько ат­мосфер [ср. Stackelberg, 1954]. Согласно гипотезе Полинга, анестетики подобно пропану образуют клатратные, льдоподоб­ные структуры.

Для того чтобы определить, вызвано ли структурирование воды воздействием неполярных групп, Grunwald и Ralph (1967) измерили константы скорости разрыва водородных связей между молекулами третичных аминов и воды как R3N—НОН. Здесь R — углеводородная группа, размер которой постоянно увеличивается. Однако полученные результаты не дали никаких доказательств образования льдоподобной структуры под влия­нием гидрофобных групп. Противоречит гидратной гипотезе и тот факт, что в полости клатратов льда могут встраиваться лишь сферические молекулы и, следовательно, по мере увели­чения углеводородного радикала способность к образованию гидратов должна падать, тогда как активность анестетиков при этом возрастает. К тому же самый типичный анестетик диэти- ловый эфир, имеющий довольно плоскую молекулу, напоминаю­щую по форме бабочку, не образует кристаллических гидратов.

Критерием правильности каждой гипотезы является ее при­менимость к фторированным углеводородам — наиболее широ­ко применяемым анестетикам. Эти соединения из-за слабости межмолекулярных связей могут служить оптимальным тестом для проверки гидратной гипотезы. Способность различных ане­стетиков образовывать гидраты была оценена графически, по зависимости давления диссоциации гидрата при О °С от эффек­тивности анестезирующего действия. Оказалось, что в концент­рациях, вызывающих одинаковую степень анестезии, фторсодер­жащие соединения значительно менее гидратированы, чем дру­гие анестетики [Miller, Paton, Smith, 1965].

Для сравнения гидратной и липидной гипотез изучали зави­симость минимальной концентрации, вызывающей анестезию (МКА), от соответствующих физических свойств для следующих веществ: тетрафторметана, гексафторида серы, закиси азота, ксенона, циклопропана, фторексена (трифторэтилвинилового эфира), диэтилового эфира, енфлурана (см.

Смысл сравнения рассматриваемых гипотез механизмов дей­ствия общих анестетиков заключается в том, что даже наиболее современная из них, например гипотеза Franks и Lieb (1982), адекватно объясняющая действие снотворных средств, может оказаться слишком упрощенной для общих анестетиков. Послед­ние должны обладать и снотворным и обезболивающим дейст­вием (как диэтиловый эфир). Однако в современной практике используют смесь галотана (обладающего в основном снотвор­ным действием) с закисью азота (проявляющей главным обра­зом обезболивающий эффект).