Общая стратегия иммунной защиты

Существует два основных направления защитной деятельности им­мунной системы при патологических ситуациях — формирование рези­стентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей.

В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммун­ных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их раз­множения и распространения. Это достигается благодаря включению факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистен­тности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной ре­зистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелпера­ми первого или второго типов (Th 1, Th2) (табл. 4.1).

Таблица 4.1

Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов Th1 и Th2

Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.

і Th1-зависимый клеточный ответ защищает организм от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобакте­рии; он же обусловливает специфическую противоопухоле­вую резистентность. ТЬ2-зависимая гуморальная защита эффективна при инфицировании внеклеточными патогена­ми, вчастности микроорганизмами, выделяющими экзоток-

, сины, а также при паразитарных инвазиях.

Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена уча­стием Th 1 -клеток, и преобладание ТЬ2-зависимых механизмов опреде­ляет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодей­ствие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии.

В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концеп­ция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обус­ловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмб­риональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов

Основой противоопухолевой иммунной защиты служат мо­билизация и активация естественных киллеров, атакжеТМ- ¹ зависимых механизмов, приводящих к формированию ци­тотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов. Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточ­

но-опосредованную защиту.

Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти анти­гены, отсутствие кости мулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих фак­торов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (им­мунологической толерантности) к антигенам опухоли

I В конечном счете эффективность иммунной защиты против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и

| средств самозащиты и маскировки опухолевых клеток.

На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к тера­пии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы гено- терапии.

Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вна­чале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступ­лении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути им­мунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реак­ций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновиднос­тей иммунного ответа представлена в табл. 4.2.

Таблица 4 2

Основные типы иммунного ответа

Иммунологическая толерантность.

Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие им­мунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологичес­кой толерантности является отсутствие иммунных реакций на собствен­ные антигены организма

Биологический смысл и значимость этого феномена стали особен­но очевидными после его искусственного воспроизведения при исполь­зовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других ор­ганов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им переса­живали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы ку­риных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толеран­тность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факто­рами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введени­ем иммунодепрессантов, например циклофосфамида.

Иммунологическая толерантность — это не простое состояние иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохране­нии способности к нормальному иммунному ответу на посторонние анти­гены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммуноло­гической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантно­сти может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в со­четании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облу­чением.

Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге­нам, или индукция их устойчивой анергии, В индукции толерантности при­нимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельст­вуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толе­рантности. Искусственная иммунологическая толерантность может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также фор­мируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.

4.3.