Новые подходы к лечению БА

Несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск новых эффективных средств для лечения болезни Альцгеймера, за последние 11 лет на рынок не было выведено ни одного нового препарата для лечения этого заболевания.

Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первой и наиболее развитой группой препаратов, предложенных для лечения БА. В рамках классических представлений о роли АХЭ в нейромедиаторной передаче считается, что основной эффект ИХЭ связан с увеличением времени действия и концентрации нейромедиатора ацетилхолина (АХ) в межсипаптическом пространстве, за счет чего потенцируется активация холинэргических рецепторов, сниженная при патологии типа БА. Эффективность действия ИХЭ зависит, однако, от целостности пресинаптических нейронов и, очевидно, будет снижаться на более глубоких стадиях заболевания, когда общее количество терминалей холинэргических нейронов резко уменьшается.

Препараты первого поколения ИХЭ, такие как физостигмин и такрин, не селективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы - бути- рилхолинэстеразе (БуХЭ), и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются, за исключением препарата ипидак- рин (нейромидин, амиридин), гепатотоксичность и седативные свойства которого выражены слабее, чем у такрина, что делает его более перспективным в плане хронического применения (Damulin et al., 2011).

Один из примененных подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагал увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений.

Последнее лекарство, которое было выведено на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., - препарат мемантин является неконкурентным

низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глута- матэргической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциал-за- висимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга (Danysz et al., 2000). Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие Р-амилоидного пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга (Danysz, Parsons, 2012).

В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась. Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выявить следующие основные тенденции.

1. Разработка препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (т.н.

2. Мультифакторная природа многих НДЗ, в том числе БА, обуславливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания (т.н. «мультитаргетные препараты») (Carreiras et al., 2013). В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминоокси- дазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO- генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких муль- титаргетных агентов являются препарат лагостиджил (Youdim, 2013) и отечетсвен- ный препарат димебон, успешно прошедший 2-ю фазу клинических испытаний в России (Bharadwaj et al., 2013).

3. Поиск и валидация новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. Так, в последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при НДЗ (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза.

Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет) дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и с трудностью моделирования на животных сложных НДЗ человека. В этой связи очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является исследование возможности использования уже известных препаратов по новому применению. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств» (Corbett et al., 2012), представляется крайне привлекательным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний приводит часто к открытию новых фармакологических мишеней.

Отмеченные тенденции хорошо подтверждает анализ базы данных Thomson Reutors (ТР). На 1 июня 2014 г. в активной фазе исследований в качестве потенциальных средств, заявленных для лечения БА, находилось 219 синтетических соединений и биологических субстанций. При этом на стадии доклинических исследований было 57 препаратов, на первой фазе клинических испытаний было 53 препарата, на фазах I/II и II - 65 препаратов, на фазах II/III и III было 13 препаратов, стадии пререгистрации проходили 2 препарата. Для 25 препаратов, уже находящихся на рынке по другому применению, в настоящее время проводится изучение возможности их использования для лечения БА. Как уже отмечалось ранее, 4 препарата: арисепт, галантамин, ривастигмин и мемантин, активно применяются в терапии БА. Согласно докладу «Alzheimer’s Disease Therapeutics and Diagnostics: World Market 2013-2023», объем мировых продаж лекарственных средств для терапии болезни Альцгеймера к 2017 г.

Распределение препаратов по вероятным мишеням действия крайне разнообразно и гетерогенно. Всего для данных препаратов заявлено более 140 вероятных мишеней их действия. Причем для большинства препаратов в качестве вероятной мишени терапевтического действия заявлялась, как правило, несколько мишеней. Но при этом наиболее часто «используемых» мишеней значительно меньше. Так, у примерно 60 препаратов основным объектом действия является система образования и деградации Р-амилоидного пептида, на порядок меньше препаратов проходят испытания, имеющие мишенью действия систему тау-белков. Ферменты класса холинэстераз с учетом их новой роли в процессе образования Р-амилоидного пептида являются объектом разработки 16 препаратов, а основные рецепторные системы, участвующие в регуляции нейромедиаторных процессов, связанных с формированием памяти и синаптических эффектов амилоидного пепетида (в частности, серотониновые рецепторы, никотиновый а7 и NMDA-рецепторы) используются в качестве мишеней примерно у сорока препаратов. В более чем 70 случаях определенная мишень упоминается только один раз, 20 наиболее часто упоминаемых мишеней вновь разрабатываемых препаратов приведены в табл. 1.

Мишени для разрабатываемых препаратов против БА

Таким образом, наблюдаемые тенденции в поиске новых препаратов для лечения БА и родственных форм деменций подтверждают существующий тренд в конструировании мультитаргетных препаратов, действующих на патогенез заболевания.

Все это привело к появлению альтернативной стратегии поиска терапии БА, направленной на предотвращение нарушений нативной конформации белка тау и компенсацию потери им нормальной функции. Терапевтические подходы к лечению тау-патологии могут быть направлены либо на процесс агрегации, либо на изменение уровня фосфорилирования белка тау. Помимо этого, в качестве препаратов, воздействующих на данное звено патогенеза БА, рассматриваются соединения, способные стабилизировать микротрубочки (Maccioni, 2011; Navarrete et al., 2011). Таким образом, сложилось направление по поиску терапевтических агентов, воздействующих на тау-патию, имеющую место при БА и ряде родственных заболеваний.

В нормальных физиологических условиях белок тау стабилизирует структуру микротрубочек. В настоящий момент считается, что в нейронах пациентов с БА система микротрубочек нарушена, что, в свою очередь, ведет к дефициту аксонального транспорта и дегенерации аксонов, а затем и тел нейронов (Farias et al., 2011). Ряд данных свидетельствует в пользу того, что агрегация тау - это главное событие нейродегенеративного процесса, происходящее вследствие перехода растворимого тау или его олигомеров в нерастворимые филаменты. Этот процесс коррелирует с прогрессированием клинических признаков БА и ухудшением когнитивных способностей (Maccioni et al., 2009). Идентификация мутации в гене, кодирующем тау, у пациентов с семейной ФТД выявила центральную роль тау-патии в патогенезе данного заболевания. На клеточных моделях со сверхэкспрессией тау было показано, что формируемые внутриклеточные агрегаты обладают цитотоксичностью.

В регуляцию процессов укладки и агрегации тау-белка вовлечены различные внутриклеточные белки, которые также могут влиять на выведение агрегатов и молекул с нарушенной конформацией. Убиквитин лигаза CHIP способна полиуби- квитинировать тау и, возможно, играет ключевую роль в предотвращении накопления фосфорилированных форм тау и нейрофибриллярных клубков. Существуют данные, что воздействие на CHIP и убиквитин-протеосомную систему может модулировать развитие и прогрессию тау-патологии. Так, белки теплового шока рассматриваются в качестве мишеней для модификации патологического процесса при тау-патиях. Ингибиторы HSP90 уменьшают уровень фосфорилирования тау по определенным сайтам (S396/S404 и S202/T20) и в настоящее время тестируются в качестве противораковых препаратов (Dickey et al., 2007; Fuentes, Catalan, 2011).

Ведется активный поиск низкомолекулярных соединений, способных либо ингибировать образование патологических тау-филаментов, либо дезагрегировать их. В рамках данного подхода рассматривается соединение - хлорид тетраметилтио- нина, известное как метиленовый синий, для которого была показана способность ингибировать агрегацию белка тау. Фаза II клинических испытаний показала, что хронический прием метиленового синего стабилизирует состояние когнитивной функции у пациентов с БА и выраженность дисфункции по некоторым показателям на 81% ниже в сравнении с группой плацебо (Medina et al., 2011; Wischik et al., 1996). Недавно было показано, что препарат Димебон и ряд его оригинальных аналогов способен влиять на процессы агрегации тау-белков (Peters et al., 2013), что может являться одним из важных элементов его нейропротекторного действия. Исследования, проведенные нами в рамках научной программы «Фундаментальные науки - медицине», на трансгенных мышах линии tau^P301S, моделирующих тау-патию, показали, что хроническое применение Димебона замедляет развитие моторной дисфункции у tau-трансгенных мышей. Тестирование проводилось ежемесячно, между третьим и шестым месяцем жизни. Животные, получавшие ди- мебон, показали лучшие результаты при выполнении инструментальных тестов в сравнении с контрольной группой. У контрольных трансгенных животных с возрастом отмечалось прогрессивное накопление нейронов, содержащих гиперфос- форилированные формы tau-белка, в вентральных рогах спинного мозга, тогда как в группе животных, получавших димебон, наблюдалась тенденция к уменьшению

Рис. 5. Количество нейронов, содержащих гиперфосфорилированные формы белка тау, в опытных и контрольных группах трансгенных животных tau^P301S

а - иммуногистохимеческая окраска антителами AT8 срезов грудного отдела спинного мозга 1аи^р30^-мышей; б - результаты для димебона (* - p