Нейровоспалительные модели
При БП помимо гибели ДА-ергических нейронов в ЧС была обнаружена активация глии, которая играет ключевую роль в развитии воспалительного процесса (Block, Hong, 2005; Nagatsu, Sawada, 2005; Gao, Hong, 2008).
Так, при БП происходит увеличение содержания ферментов, цитокинов в ЧС, которые участвуют в воспалительном процессе, такие как интерлейкин-1-Р, интерферон-у, фактор некроза опухоли (ФНО), циклооксигеназа-1 и -2, а также синтаза оксида азота (Hirsch et al., 1988; Mogi et al., 1994: Knott et al., 2000; Tansey et al., 2007). Эти вещества связываются либо напрямую с рецепторами, которые запускают гибель клеток, либо действуют опосредованно через образование активных форм кислорода и азота, вызывая тем самым дисфункцию митохондрий и гибель клеток (Rothwell, 2003; Ferrari, Pott Godoy, 2006; Kim, Joh, 2006). Одной из главных задач изучения роли воспалительного процесса при развитии БП, является поиск первопричины: дегенерация нейронов приводит к развитию воспалительного процесса или воспалительный процесс приводит к дегенерации нейронов в ЧС (Hirsch et al., 1998). Чтобы ответить на этот вопрос, использовали модели паркинсонизма, инициированные нейротоксинами (6-ГДА и МФТИ), когда в первую очередь шла дегенерация, и смотрели составляющую воспалительного процесса. Для того чтобы изучать «способность» воспалительного процесса запускать дегенерацию нейронов, разработали новые модели паркинсонизма с использованием липополисахаридов, бактериальных эндотоксинов.При использовании МФТИ в качестве нейротоксина для ДА-ергических нейронов было показано увеличение содержания провоспалительных цитокинов, например ФНО (Miller et al., 2009; Smeyne, Jackson-Lewis, 2005), что свидетельствует о важной роли воспаления в дегенерации нейронов в ЧС. Однако были получены противоречивые данные при использовании веществ, ингибирующих глию (Du et al., 2001; Wu et al., 2002; Yang et al., 2003; O’Callaghan et al., 2008).
Миноциклин является ингибитором глии, но показано, что в большой степени подавляет активацию микроглии, чем астроцитов. Его использование не оказало нейропротекторного эффекта на ДА-ергические нейроны, что может свидетельствовать о преобладающей роли астроцитов в нейровоспалении на МФТП-моделях.Так же как и для МФТИ, при использовании 6-ГДА в качестве токсина для ДА- ергических нейронов показано увеличение содержания провоспалительных веществ и активация микроглии (Mogi et al., 1999; Nagatsu, Sawada, 2005; McCoy et al., 2006). Миноциклин и ингибитор циклооксигеназы-2, а также ингибитор образования активных форм кислорода оказывают нейропротекторный эффект на этих моделях (He et al., 2001; Lin et al., 2003; Quintero et al., 2006; Koprich et al., 2008).
Липополисахариды, эндотоксины грамотрицательных бактерий запускают воспалительный процесс при связывании с TLR4-рецепторами глии, что приводит к активации клеток: увеличению содержания провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Впервые эффект липополисахаридов был показан на ТГ- иммунореактивных нейронах среднего мозга крыс in vitro, которые инициировали клеточную гибель (Bronstein et al., 1995). В дальнейшем были разработаны разные способы введения липополисахаридов in vivo: стереотаксически (в желудочки мозга и в ткани мозга: стриатум и ЧС) и системно, а также разные схемы введения - острые или хронические для взрослых животных и плодов. Во всех случаях наблюдали селективную дегенерацию ДА-ергических нейронов.
Введение липополисахаридов в ЧС активирует микроглию и приводит к гибели ДА-ергических нейронов. Липополисахариды, по-видимому, повреждают гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствуют данные по системному введению дексаметазона. Дексаметазон является антагонистом рецепторов глюкокортикоидов, т.е. обладает антивоспалительным эффектом, но в норме практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. При совместном введении дексамета- зона и липополисахаридов, дексаметазон оказывает нейропротекторный эффект в ЧС (Li et al., 2009b).
Введение липополисахаридов в стриатум мышей вызывает прогрессирующую дегенерацию ДА-ергических нейронов, количество которых снижается до 59% через 4 недели после введения токсина, а уровень ДА в стриатуме - до 58%. На этих моделях помимо воспроизведения дегенерации ДА-ергических нейронов в выживших нейронах была обнаружена агрегация а-синуклеина и убиквитина (Hunter et al., 2009). Представляется крайне интересным, что при системном введении липополисахаридов показана избирательная гибель ДА-ергических нейронов в ЧС (30-70%) по сравнению с ГАМК-ергическими и серотонинергическими нейронами мозга (Herrera et al., 2000; Qin et al., 2007), однако это требует дальнейших исследований.
5.
Еще по теме Нейровоспалительные модели:
- Эконометрические модели
- Модель специалиста
- Теория и модели массового обслуживания
- Региональная модель противотуберкулезной службы
- 21. «Мюнхенская модель одаренности» К. Хеллера.
- Проблемы применения моделей
- 8.Концептуальные модели зависимого поведения.
- Обзор математических моделей глазного яблока
- Экспериментальные модели паркинсонизма
- «Мультифакторная модель одаренности» Ф. Монкса.