Моделирование болезни Паркинсона на обезьянах
МФТП как у людей, так и у обезьян вызывает необратимый и тяжелый синдром паркинсонизма со всеми основными признаками БП, включая нарушения моторики - тремор, ригидность, замедленность движений.
Частота тремора покоя, характерная для БП - 4-7 Гц, была обнаружена только у африканских зеленых мартышек (Tetrud et al., 1986), в то время как у остальных обезьян наблюдается только постуральный/кинетический тремор. Более того, у обезьян, как и у больных, было обнаружено нарушение когнитивных функций, включая внимание. Так, в работе (Stem et al., 1990) подчеркивается, что, поскольку у людей с синдромом паркинсонизма, вызванным МФТП, проявляется симптоматика, характерная для БП, можно ожидать, что такие же проявления поведения можно вызвать и у обезьян при моделировании БП (Stem et al., 1990). Из семи случаев паркинсонизма у людей, вызванного МФТП, у пятерых развилась дискинезия в первый год после приема L-ДОФА, а в остальных случаях позднее (Langston, Ballard, 1984). Снижение эффективности препарата L-ДОФА и развитие дискинезии также является основной проблемой лечения пациентов при БП. С этой точки зрения, с помощью моделирования БП на обезьянах пытаются определить молекулярные механизмы, которые вызывают эти дискинезии, и возможные пути их коррекции (Blanchet et al., 2004). Так, на обезьянах, подвергшихся воздействию МФТП, агонисты Д3-рецепторов снижают L-ДОФА-индуцированную дискинезию, не влияя при этом на другие симптомы БП. Патологоанатомические исследования, проведенные как на людях, так и на обезьянах, подвергшихся воздействию МФТП, показали дегенерацию ДА-ергичес- ких нейронов в среднем мозгу. При этом степень дегенерации нейронов, расположенных в ЧС, значительно превышает гибель нейронов в вентро-тегментальной области (Seniuk et al., 1990; Muthane et al., 1994). Также было показано, что введение МФТП обезьянам приводит к большей потери терминалей аксонов в путамене, чем в хвостатом ядре, что согласуется с клиническими данными (Moratalla et al., 1992; Snow et al., 2000).Существуют два подхода к моделированию БП на обезьянах, которые приводят к деградации нигростриатной системы мозга. Первый подход - это острое введение МФТП, что вызывает быструю гибель ДА-ергических нейронов и быстрое появление моторных симптомов (Burns et al., 1983). При этом обезьянам обычно вводят довольно большие дозы нейротоксина - от 0,33 до 0,75 мг/кг, внутривенно или внутримышечно в течение 9-32 дней. Второй подход предполагает хроническое введение МФТП (4-7 мес) в относительно небольшой разовой дозе - 0,05-0,15 мг/кг 3 раза в неделю (Schneider, 1990; Schneider, Kovelowski, 1990). При этом нарушению моторной функции предшествуют когнитивные расстройства. После появления нарушений когнитивных функций начинают постепенно увеличивать ежедневную дозу МФТП, продолжая введение примерно еще 6 месяцев до появления первых моторных симптомов: тремор, брадикинезия и т.д. Другими словами, такие модели воспроизводят не только клиническую, но и доклиническую стадию БП (Schneider, Kovelowski, 1990; Schneider, Pope-Coleman, 1995; Schneider et al., 1998; Decamp et al., 2004).
Несмотря на возможность моделирования на обезьянах паркинсонизма с воспроизведением деградации ДА-ергической нигростриатной системы и моторной симптоматики, у этих моделей существуют и определенные недостатки. Так, в отличие от обезьян, у человека при БП нарушение когнитивных функций происходит на поздней клинической стадии заболевания - после появления моторных симптомов. Кроме того, даже при хроническом введении МФТП скорость деградации ДА-ергической нигростриатной системы гораздо выше, чем у пациентов при БП. Так, при средней продолжительности жизни обезьян 20 лет досимптомная стадия при моделировании БП с помощью МФТП составляет 1/20 часть жизни, в то время как у людей доклиническая стадия БП составляет 1/6 часть жизни.
Таким образом, появление характерных для БП моторных симптомов и деградацию нигростриатной системы можно смоделировать у грызунов и обезьян с помощью МФТП - путем острого, подострого и хронического введения. В силу этого модели МФ'И !-индуцированного паркинсонизма у животных могут быть использованы для изучения патогенеза идиопатической БП и разработки патогенетической терапии.
2.1.3.
Еще по теме Моделирование болезни Паркинсона на обезьянах:
- Моделирование болезни Паркинсона на грызунах
- Введение. Болезнь Паркинсона - требования к экспериментальному моделированию
- Постадийное моделирование болезни Паркинсона
- Моделирование болезни Паркинсона на доклинической и ранней клинической стадиях
- Основные принципы моделирования стадий болезни Паркинсона на основе дисфункции протеасом нигростриатной системы
- Экспериментальное моделирование стадий болезни Паркинсона у крыс на основе пролонгированной дисфункции протеасом нигростриатной системы
- Экспериментальное моделирование болезни Пакринсона
- Болезнь Паркинсона: клиника, диагностика и лечение
- Болезнь Паркинсона
- Болезнь Паркинсона, дофаминергическая система мозга и регуляция сна
- Генетические факторы в патогенезе семейной и спорадической формы болезни Паркинсона
- Молекулярные механизмы патогенеза болезни Паркинсона и перспективы превентивной терапии
- Болезнь Паркинсона
- 3. 2. Паркинсонизм и болезнь Паркинсона
- 24.2.2. Болезнь Паркинсона
- Семейная форма болезни Паркинсона
- Болезнь Паркинсона
- Транскриптомные исследования при болезни Паркинсона
- Болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор: сходство синдрома при разных прогнозах
- Сценарный анализ и моделирование болезни