Экспериментальное моделирование стадий болезни Паркинсона у крыс на основе пролонгированной дисфункции протеасом нигростриатной системы

При умеренном снижении протеасомной активности на модели доклинической стадии БП у крыс не обнаружено каких либо изменений в уровне двигательной, исследовательской и эмоциональной активности в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт», а также тонких моторных дисфункций, оцениваемых по наиболее чувствительным тестам - «суок», «длина шага» и моторика передних конечностей, рта и языка.

С целью изучения стадийности процесса дегенерации в нигростриатной системе и его последствий разработаны модели клинической стадии БП у крыс Вистар (Пастухов, 2013). Показано, что глубокое снижение протеасомной функции, пролонгированное до 21 дня от начала микроинъекций лактацистина, характеризуется: 1) потерей 55-60% ДА-ергических нейронов компактной части черной субстанции и почти 70% их терминалей в стриатуме; 2) появлением первых признаков моторной дисфункции; 3) кратковременным повышением уровня тирозингидроксилазы вследствие уменьшения ее аксонного транспорта. Сравнение данных показывает, что модель умеренного снижения протеасомной функции в ДА-ергической ниг- ростриатной системе воспроизводит признаки доклинической, а модель глубокого снижения - клинической стадии БП.

Это предположение находит подтверждение при дополнительном пролонгировании протеасомной дисфункции (до 28 дня от начала микроинъекций лактацисти- на): в течение такого короткого срока потеря ДА-ергических нейронов компактной части черной субстанции увеличивается до 65-70%, их терминалей в стриатуме - до 75%, а повышение уровня тирозингидроксилазы переходит в снижение. Эти трагические изменения, а также более значительное падение уровня шаперона Hsp70, обладающего стресс-защитными свойствами, отражают, очевидно, истощение компенсаторных и нейропротективных резервов нигростриатной ДА-ергичес- кой системы и необратимость ее деградации, приближения нейродегенеративного процесса к точке «невозврата» (Пастухов, 2013).

Создание моделей пролонгированной дисфункции протеасом ДА-ергической системы у крыс, отражающих последовательные этапы развития нейродегенеративного процесса при БП, даст возможность оценивать динамику компенсаторных и нейропротективных резервов, которые могут служить мишенью для поиска лекарственных средств, предотвращающих переход из доклинической в клиническую стадию БП.