Лептин

Лептин - пептидный гормон, состоящий из 167 остатков аминокислот, имеющий молекулярную массу 16 КДа [320.]. Лептин является плейотропной молекулой с широким спектром биологического действия, в том числе на репродуктивную функцию, регуляцию гипоталамо-гипофизарной- надпочечниковой системы, метаболизм глюкозы и инсулина, липолиз, метаболизм ХС, иммунные реакции, кроветворение и ангиогенез [58, 208, 209, 232, 244, 255, 407].

Действие лептина основано на активации специфического лептинового рецептора, представленного многочисленными изоформами [337]. В настоящее время известны, по крайней мере, шесть изоформ рецепторов (ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe, и ObRf) [337]. Такие рецепторы располагаются в различных областях мозга - гипоталамусе, мозжечке, коре, гиппокампе, таламусе, сосудистых сплетениях и эндотелии мозговых капилляров [338].

Лептин играет универсальную роль в поддержании энергетического гомеостаза различных клеток, включая кардиомиоциты, оказывая прямое влияние на гипоталамус, изменяя потребление энергии за счет уменьшения аппетита и расхода энергии через стимуляцию симпатической нервной системы [331].

Некоторые авторы рассматривают лептин в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и их прогноза [101, 103, 328, 329, 341, 351, 404, 406, 422, 455, 458, 489]. Проспективное исследование, проведенное на западе Шотландии, выявило прямую независимую связь концентрации лептина и сердечно-сосудистой смертности [405]. В ряде исследований отмечено, что уровень лептина в плазме является независимым предиктором сердечнососудистых событий у пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом, а также у мужчин, особенно с наличием гиперхолестеролемии [405, 302, 334, 406].

В качестве возможных нежелательных эффектов лептина рассматривается его способность к активации тромбогенеза и индукции атеросклероза коронарных артерий [241, 456, 492]. Так, у ApoE-дефицитных мышей инъекции рекомбинантного лептина вызывали коронарный атеросклероз и тромбоз, при этом отмечено снижение жировых отложений и концентрации инсулина натощак [448]. Nakata М. обнаружил, что высокие концентрации лептина способствуют усилению АДФ- и тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов [336]. Некоторые исследователи отмечают наличие у лептина провоспалительных эффектов. In vitro лептин поляризует Т-хелперный (Th) ответ в сторону фенотипа Thl и стимулирует синтез провоспалительных факторов - ИЛ-2 и интерферон(а)- у, подавляя при этом продукцию Th2 противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10 [102, 187, 255, 326, 335, 407].

До конца не изученной остается патофизиологическая ассоциация лептина и ИР. Имеются доказательства как активирующего, так и ингибирующего влияния лептина на секрецию и чувствительность инсулина [349, 387, 388, 394, 437]. Так, длительные интрацеребровентрикулярные инъекции лептина улучшали чувствительность к инсулину у крыс [349]. В то же время, в физиологических условиях лептин снижает секрецию инсулина панкреатическими Р-клетками животных, ингибируя АТФ-чувствительные K⁺ каналы через РІЗК-зависимую активацию разрушающей цАМФ фосфодиэстеразы ЗВ (PDE3B) и снижение транспорта глюкозы в бета-клетки [437]. Лептин ингибирует каталитическую субъединицу белка фосфатазы в бета-клетках и тем самым снижает секрецию инсулина [437]. Также было показано, что лептин подавляет мРНК препроинсулина и активирует промоутер инсулина in vitro и in vivo, эффективно подавляет секрецию глюкагона панкреатическими Р-клетками [107]. C другой стороны, лептин активирует Р13К-зависимый путь фосфорилирования Akt- эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что приводит к увеличению продукции NO и снижению ИР периферических тканей [330]. Однако в альтернативных исследованиях было показано, что лептин активирует наработку эндотелина-1 эндотелиальными клетками, макрофагами, фибробластами и кардиомиоцитами и возможно, ингибирует вазодилятационные эффектам NO [333, 340].

Таким образом, несмотря на известные многочисленные функции лептина, его роль при патологии четко не определена, что диктует необходимость детализации механизмов при патологических процессах. Лептин может быть полезным маркером в стратификации риска OKC и потенциальной мишенью для лечения ИБС.

1.3.2.2