КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ФАКТОРЫ КЛЕТОЧНОГО РОСТА

Необходимым условием нормального клеточного роста является не толь­ко достаточное поступление в клетку нутриентов, витаминов и микроэлемен­тов. Для нормального роста клеток необходима достаточная концентрация в среде их обитания факторов клеточного роста и его ингибиторов.

Геном злокачественной клетки и синтез белков в ней часто меняется таким образом, что на пострецепторном уровне постоянно через эксп­рессию онкогенов в виде онкопротеинов воспроизводится сигнал к усиле­нию клеточной пролиферации от факторов роста во внеклеточном про­странстве без взаимодействия ФР со своими рецепторами на наружной поверхности клеток.

Мутация некоторых прото-онкогенов из семейства ras, которая служит одной из причин возникновения рака легких, прямой кишки и поджелудоч­ной железы, ведет к озлокачествлению клетки именно таким путем. Ras- прото-онкогены кодируют внутриклеточные белки, связанные с цитоплаз­матическими мембранами. Эти белки могут связывать гуанозинтрифосфат и обладают свойствами энзимов, вызывающих гидролиз гуанозинтрифос- фата (ГТФ) в молекулярном комплексе ras-прото-онкопротеин- гуанозинтрифосфат.

Независимость деления клеток злокачественных опухолей от влияния факторов роста, находящихся во внеклеточном пространстве, лишает ма- лигнизированную клетку свойств элемента целостных ткани или органа. Дело в том, что межклеточные взаимодействия, интегрирующие клетки для реализации нормальной работы тканей и органов как эффекторов функций, во многом осуществляются через регуляторные влияния факторов клеточ­ного роста. Злокачественный клеточный рост представляет собой типо­вой патологический процесс дезинтеграции ткани на автономные клеточ­ные элементы, утратившие качества структурно-функциональных единиц ткани, органа и всего организма.

Экспрессия онкогенов может приводить к такой автономии злокачествен­ных клеток посредством действия четырех основных механизмов.

Первый из них состоит в секреции малигнизированной клеткой митоге- нов, которые в качестве агентов аутокринной регуляции стимулируют про­лиферацию самой высвобождающей их злокачественной клетки.

Продукты онкогенов могут усиливать аутокринную стимуляцию проли­ферации злокачественных клеток, резко повышая уровень экспрессии нор­мальных генов, кодирующих факторы клеточного роста. Транскрипция и трансляция активированных прото-онкогенов ведет к неконтролируемой экспрессии нормальных генов, приобретающих таким образом качество онкогенов. Среди факторов клеточного роста (ФР), осуществляющих ауток- ринную стимуляцию клеток злокачественных опухолей, наиболее изучены альфа-фактор роста опухолей, тромбоцитарный ФР и бета-фактор роста опухолей.

Второй механизм независимости роста злокачественной клетки от ФР сыворотки крови - это изменение содержания рецепторов к ФР (ФР-ре­цепторов) на единице площади поверхности злокачественных клеток или изменение структуры ФР-рецепторов. Это обуславливает или повышен­ную чувствительность клетки к действию на нее митогенов, находящихся вне клетки, или постоянное возбуждение рецепторов без взаимодействия с лигандами в виде ФР.

Поверхность клеток агрессивно растущей и метастазирующей опухоли молочной железы почти полностью покрыта ФР-рецепторами, белковый элемент которых представляет собой продукт прото-онкогена HER-2/яеи. Наружная мембрана клеток эпидермоидной карциномы (клеточная линия А-431) содержит аномально много рецепторов к эпидермальному фактору роста, белковый элемент которых лишен своей определенной части. Эта аберрация рецептора приводит к тому, что для последующих элементов, передающих сигнал к клеточному росту до генома, он предстает как бы в постоянно активированном состоянии.

В культуре доброкачественных клеток некоторых видов эксперименталь­ных животных (грызуны и др.) размножение большинства клеток ограниче­но во времени, то есть в определенном поколении одной клеточной линии митоз прекращается.

Приобретение клеткой в культуре клеток тканей человека бессмертия еще не эквивалентно ее малигнизации. Так экспрессия генов из состава ге­нома некоторых онкогенных вирусов, инфициирующих клетки, ведет к их бессмертию без других изменений фенотипа, характеризующих завершен­ный канцерогенез.

Третий механизм автономии клетки относительно содержания фак­торов роста в среде ее обитания связан с элементами системы передачи сигнала к клеточному росту на цитоплазматическом пострецепторном уровне. Кроме экспрессии онкогенов из семейства ras (см. выше в данном разделе), постоянную генерацию сигнала к клеточному росту на постре­цепторном уровне без взаимодействия ФР с ФР-рецепторами обуславлива­ют продукты онкогенов типа scr.

Четвертый механизм приобретения пролиферации злокачественной клет­ки независимости от влияний факторов клеточного роста состоит в эксп­рессии онкогенами в качестве онкопротеинов транскрипционных факторов.

Транскрипционные факторы (ТФ) - это функционирующие в пределах ядра клетки протеины (ядерные белки), которые обладают способностью связываться с ДНК в регуляторных элементах генов. Один транскрипцион­ный фактор может регулировать транскрипцию или экспрессию многих ге­нов, взаимодействуя с энзимом РНК-полимеразой. Поэтому мутация одно­го гена ТФ через изменение или усиление образования его продукта может менять весь клеточный фенотип, придавая ему черты малигнизации. Если на нормальную клетку не действует тот или иной фактор клеточного роста, то ее ядро почти не содержит соответствующих транскрипционных факто­ров. Воздействие фактора роста резко усиливает образование ТФ. В ряде злокачественных клеток концентрация ТФ в ядре постоянно и аномально высока, что ведет к их интенсивному делению, не зависящему от влияний на клетку ФР.

В развитии нейробластомы детского возраста имеет значение амплифи­кация прото-онкогена М-/ид>с, представляющего собой ген транскрипцион­ного фактора. Повышенная экспрессия данного прото-онкогена - может быть одной из причин малигнизации.