ГЕННЫЙ КОМПЛЕКС ЛЕЙКОЦИТАРНЫХ АНТИГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА И СИСТЕМА АНТИГЕНОВ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ТКАНЕВОЙ СОВМЕСТИМОСТИ КАК МАРКЕРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БОЛЕЗНЯМ

Генный комплекс лейкоцитарных антигенов человека (система HLA, англ. human leucocyte antigen - лейкоцитарный антиген человека) - это си­стема генов специфически присущая генотипу больного, которая во мно­гом определяет индивидуальность его фенотипа, в том числе и предраспо­ложенность к разнообразным заболеваниям.

Выделяют три класса генов главного комплекса антигенов тканевой со­вместимости, представляющих собой три элемента системы HLA. Первый класс составляют гены групп А, В и С. Второй - DP, DQ и DR. Третий класс

состоит из групп генов С2, ВБ, С4а и С4Ь. Система генов главного комплек­са антигенов тканевой совместимости (ГТС) находится на коротком плече шестой хромосомы на расстоянии 32 сантиморганов от ее центромеры. Антигены ГТС впервые идентифицировали по способности вызывать ре­акцию отторжения трансплантата. Они есть у всех видов позвоночных. Гены первого класса кодируют трансмембранные пептиды с молекулярной мас­сой 44 кДа, которые на поверхности клеток связаны с бета-два-микрогло- булином. При этом бета-два-микроглобулин кодируется геном, находящим­ся в пятнадцатой хромосоме. Антигены, кодируемые генами второго клас­са ГТС, - это трансмембранные димеры. Гены третьего класса кодируют элементы системы комплемента, участвующие в образовании СЗ-конвер- таз. Все эти гены обладают огромной внутривидовой изменчивостью, что обуславливает уникальность набора антигенов на поверхности клеток од­ного из представителей определенного вида позвоночных.

Антигены, кодируемые генами первого класса (антигены первого клас­са ГТС), экспрессируются геномом практически всех клеток организма че­ловека.

Антигены, представляющие собой продукты генов второго класса, - это протеины (антигены второго класса ГТС), молекула которых состоит из двух сходных альфа- и бета-цепей с трансмембранными гидрофильны­ми участками и внеклеточными частями, которые связаны дисульфидной связью. Эти антигены присутствуют на поверхности смерматозоидов, В- лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток (моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса и другие клетки системы мононуклеарных макрофа­гов), активированных Т-лимфоцитов, эндотелиальных и других клеток; нормальное функционирование антигенов второго класса - это необходи­мое условие эффективности защитной реакции клеточной цитотоксично­сти. Без нормальной экспрессии антигенов второго класса невозможны нормальная презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, а так­же их ненарушенные взаимодействия, в частности функционирование Т- хелперов и Т-супрессоров при системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию.

Существует достоверная связь между разнообразными заболеваниями, и определенными антигенами, кодируемыми генами из систем НЬА и ГТС. Тесно сцепленные между собой в шестой хромосоме гены НЬА распреде-,

ляются среди всех членов популяции ассоциировано, то есть вместе, а не случайно, как это бывает при разделении генов в результате рекомбинаций.

Связь между болезнями и генами НЬА позволила считать кластеры ал­лелей и отдельные аллели генов из ГТС элементами генетического матери­ала, определяющими предрасположенность к заболеваниям (табл. 2.6).

Существует несколько теорий связи между антигенами НЬА и болезнями:

♦ Рецепторная теория, согласно которой сходство молекул антигенов НЬА с рецепторами некоторых эндогенных лигандов обуславливает конкурентные процессы между ними как причины нарушений регу­ляции и дисфункций.

♦ Гипотеза молекулярной мимикрии, то есть наличия антигенов на по­верхности некоторых из возбудителей бактериальных инфекций сход­ных по структуре с антигенами НЬА. В результате стимуляция сис­темы иммунитета бактериальными антигенами приводит к образо­ванию аутоантител и аутоиммунным заболеваниям.

♦ Гипотеза модификации НЬА-антигенов, согласно которой изменен­ные патогенными воздействиями антигены из системы НЬА вызы­вают аутоиммунную реакцию.

Обычно заболевания, связанные (ассоциированные) с генами НЬА, пред­ставляют собой результат иммунопатологических состояний и процессов. Так, заболевания, ассоциированные с аллелями НЬА-О, относятся к ауто­иммунным. При этом с антигеном (и соответственно геном) 0113 связаны

органоспецифические аутоиммунные заболевания, патогенез которых во многом составляет аутоиммунное поражение рецепторов наружной клеточ­ной поверхности. Предположительно продукты генов HLA, соединяясь с вирусами, обуславливают проникновение последних в клетки, что через образование соединений вирусов с аутоантигенами индуцирует аутоиммун­ные реакции.

Аутоиммунные заболевания в основном детерминированы генами из второго класса ГТС. Их связывают с генами иммунореактивности, опреде­ляющими реакцию системы иммунитета на аутоантигены. Например, гены DR3 и DR4 считаются определяющими аутоиммунные реакции, приводя­щие к инсулинзависимому сахарному диабету. Кроме того, полагают, что аллели генов из группы DR детерминируют системную регуляцию иммун­ных реакций, а не системную иммунную реакцию на конкретные антиге­ны. Схожесть продукта гена В27 с некоторыми бактериальными антигена­ми послужила основой для отчасти подтвердившихся предположений о том, что аутоиммунные заболевания, связанные с В27, обусловлены перекрест­ным реагированием антигена В27 с бактериальными антигенами.