Феномен антнтелозависнмого усиления инфекции

Антитела — связующее звено приобретенного иммунитета с врожденным. Для ВИЧ-инфекции их «связь» проявляется феноменом антителозависимого усиления инфекции (ADE).

Как правило, специалисты с медицинским образованием плохо знакомы с данным феноменом. Его описание не включается в учебники для медицинских вузов. Поэтому здесь мы его рассмотрим более широко, чем это необходимо для понимания течения ВИЧ-инфекции. Любой вирусный антиген содержит несколько эпитопов, и на каждый из них иммунная система может вырабатывать антитела. Поэтому сыворотка пациента с развившимся инфекционным процессом содержит смесь антител: а) нейтрализующих возбудитель инфекционной болезни в присутствии комплемента; б) нейтрализующих возбудитель инфекционной болезни без комплемента; в) усиливающих инфекционный процесс посредством увеличения адгезии возбудителя инфекционной болезни к фагоцитирующим клеткам через FcR (для клеток, содержащих FcR; феномен FcR-ADE); г) усиливающих инфекционный процесс FcR-независимым образом, однако зависимым от комплемента (и его рецептора, феномен C-ADE) — для клеток, содержащих рецепторы комплемента; д) усиливающих активацию вирусных белков путем изменения их конформации; е) супрессирующих антивирусные ответы клетки на транскрипционном уровне; ж) оказывающих токсическое воздействие на клетку.

Для того чтобы антитело могло нейтрализовать вирус, оно должно блокировать ключевую функцию белка вирусной оболочки, например, связывание вируса с рецептором-мишенью, его способность к слиянию с клеткой и т. п, (рис. 54, А); либо вызвать его лизис или опсонизашно путем

Рис. 54. Зависимость феноменов нейтрализации вирусов и усиления инфекции от концентрации специфических антител А. Нейтрализация вируса специфическими антителами. Если большинство функциональных сайтов вирусных белков блокировано антителами (левая панель), то при высоких концентрациях антител проникновение вируса в клетку ингибируется независимо от типа антител (нижняя правая панель). Б. Повышение инфекционное™ вируса специфическими антителами. Когда Fc-фраг- мент нейтрализующего антитела оказывается способным связываться с FcR или Clq (левая панель), антитела могут усиливать инфектавность вируса (virus infectivity) в субнейтрализующих концентрациях, при которых свободные вирусные белки могут вызывать проникновение вируса в клетку (нижняя правая панель). При высоких концентрациях нейтрализующих антител, связывание вируса с клетками происходит посредством Fc-фрагмента нейтрализующего антитела. Clq — субъединица белка комплемента CI. В составе молекулы Clq имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела (за основу взята схема Takada A., Kawaoka Y., 2003)

активации классического пути комплемента. Но когда конформация комплекса антитело-вирусный белок позволяет Fc-фрагментам антител взаимодействовать с Fc-рецептором, то антитела образуют мост между вирусом и Fc-рецептором^на поверхности фагоцитирующей клетки, облегчая оболочечному вирусу взаимодействие со специфическим рецептором на ее поверхности (рис. 54, Б и рис. 55, А).

Рис. 5S. Возможные механизмы развития феномена ADE для вирусных инфекции

А. Взаимодействие между антителом и FcR. Б. Фрагмент СЗ комплемента (компонент комплемента, после присоединения которого весь этот комплекс приобретает способность прилипать к различным частицам и клеткам) и рецептор комплемента (complement receptor, CR) промотируют присоединение вируса к клетке. В. Белки комплемента Clq н ClqR промотируют присоединение вируса к клетке (в составе молекулы Clq имеется рецептор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела). Г. Антитела взаимодействуют с ренептор-связывающим сайтом вирусного белка и индуцируют его кон формаций иные изменения, облегчающие слияние вируса с мембраной. Д. Вирусы, получившие возможность реплицироваться в данной клетке посредством ADE, супрессируют антивирусные ответы со стороны антивирусных генов клетки. По Takada A., Kawaoka Y., 2003)

Подобным же образом Cl (компонент комплемента; его субъединица Clq имеет рецептор для связывания с Fc-фрагментом молекулы антитела) может связывать Fc-фрагмент антитела, инициируя классический путь активации комплемента, в результате чего активируется компонент комплемента СЗ, ковалентно (!) связывающийся или с антителом, или с поверхностью вирусной частицы (рис. 55, Б).

Образовавшийся комплекс способен взаимодействовать с рецепторами комплемента на поверхности клетки посредством СЗ, усиливая взаимодействие вируса с клеткой. Альтернативно Clq-субъединица непосредственно может перекрестно связывать вирусный белок и Clq-рецепторы (ClqR) на поверхности фагоцитирующих клеток (см. рис. 55, В). Все перечисленные эффекты находятся в зависимости от концентрации антител (см. рис. 54).

Феномен ADE впервые описан R. А.

Общие особенности вирусов, вызывающих феномен ADE, следующие: а) обычно такие вирусы реплицируются в макрофагах; б) они индуцируют продукцию большого количества антител с плохой способностью к нейтрализации гомологичных вирусов; в) способны к персистентной инфекции, характеризующейся продолжительной виремией (Tirado S. M., Yoon К. S., 2003). В основном этот феномен проявляется в ответ на образование антител изотипа IgGl (Henchal Е.А. et аі., 1985). У людей имеются три типа рецепторов Fe, которые связывают человеческие IgG: FcyRI, FcyRII и FcyRIII (CD 16). FcyRI наиболее представлен на моноцитах/мак- рофагах человека, и он связывает IgG с наибольшей авидностью. Поэтому ему принадлежит «лидерство» среди других рецепторов макрофагов в реализации феномена ADE (Cancel S.M., Kyoung-Jin Y., 2002).

Наиболее важным эпитопом оболочечного белка ВИЧ для развития C-ADE у ВИЧ-инфицированных людей является иммунодоминантный регион gp41. Развитие FcR-ADE происходит благодаря антителам к ѴЗ-пет- ле gpl20 (Fust G., 1997). У ВИЧ-инфицированных людей соблюдается определенная очередность проявления вариантов развития ADE. На ранней стадии инфекции феномен реализуется через ѴЗ-петлю gpl20 (по типу FcR-ADE), по типу C-ADE феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции (Thomas Н.І. et al., 1996).

G. Fust (1997) суммировал клиническое значение феномена ADE для ВИЧ — это прогрессирование инфекции и облегчение переноса вируса от матери к плоду (см. разд. 2.3, «Сборка» многоклеточных организмов»).

Любопытны исследования результатов вакцинации против вирусов, персистирование которых в организме человека или животного сопровождается феноменом ADE. В подробной сводке S. М. Tirado и К. S. Yoon (2003), обобщивших результаты вакцинации животных против вирусов Денге, респираторного синтициального вируса, вируса лейкоза кошачьих, вируса Алеутской болезни норок, отдельных лентивирусов, приводятся экспериментальные доказательства увеличения восприимчивости животных к инфицированию тем вирусом, против которого их иммунизировали.

Инфекционная анемия лошадей. Это лентивирусная инфекция лошадей, проявляющаяся синдромами лихорадки, анорексии, анемии и имеющая возвратное циклическое течение в первый год после инфицирования. В последующем болезнь приобретает асимптоматическое течение, или у животного развивается сидром хронической слабости. C целью моделирования стратегий вакцинации против ВИЧ были проведены исследования по оценке эффективности вакцин против вируса инфекционной анемии лошадей (equine infectious anemia virus, EIAV) (Issel C. J. et al., 1992; Wang S. Z. et al., 1994). Они показали серьезное обострение болезни у вакцинированных лошадей и пони, как следствие присутствия антител, индуцированных введением вакцины. С. Isel at al. (1992) использовали ви- ремию как критерий тяжести болезни и продемонстрировали, что инактивированная цельновирионная вакцина не может предотвратить развитие виремии у животного, которому введен вирулентный штамм вируса. Такая вакцина не смогла предотвратить развитие клинических симптомов болезни у пони, инфицированных EIAV. В экспериментах по заражению гетерологичным штаммом вируса животных, вакцинированных высоко- очищенным оболочечным гликопротеином вируса, не удавалось ни предотвратитъ виремию, ни развитие клинических симптомов болезни.

Иммунодефицит кошек. Ретровирус (feline immunodeficiency vims, FIV), возбудитель этой болезни, так же как и вирус инфекционной анемии лошадей, рассматривался в 1990-х гг. учеными в качестве модели для моделирования исследований эффективности вакцинаиии против ВИЧ (Bendinelli М. et аі., 1995; Jarrett О. et аі., 1990), После инфицирования FIV, у кошек, вакцинированных оболочечным рекомбинантным белком вируса, виремия обнаруживалась даже раньше, чем у невакцинированных животных (Radkowski М. Т. et аі., 1993). В сходных исследованиях с различными рекомбинантными FIV-вакцинами было установлено, что в крови животных в ответ на вакцинацию обнаруживаются антитела к оболочечному белку (Env) вируса, плохо нейтрализующие вирус в условиях in vitro. У вакцинированных животных вирусная нагрузка была значительно большей, чем у невакцинированных (Baldinotti F. D. et аі., 1994; Huisman W. et аі., 1998). М. J. Hosie et al. (1992) продемонстрировали усиление клинических признаков болезни у кошек при росте титров антител к коровому белку (core protein) FIV.

Инфекционно-эволюционные качели. Исследование деталей инфекционного процесса, вызванного ВИЧ, позволяет установить еще один феномен. По данным A. Takeda et аі. (1988), в условиях in vitro добавление к клеткам моноцитов сыворотки ВИЧ-инфицированных людей в субнейтра- лизующих концентрациях значительно усиливает репликацию вируса. Высокие же концентрации такой сыворотки показывают вируснейтра- лизующую активность. Следовательно, ВИЧ не удается «увильнуть» от специфических антител до того момента, когда под их давлением селекционируется вариант вируса, «избегающий» таких антител (см, «Антигенные детерминанты ВИЧ»), Но в отличие от антител к ВНО, они не блокируют его инфекционность, а усиливают ее. Поэтому у антител к ВИЧ двоякая роль в инфекционном процессе — в низких титрах они способствуют повышению инфекционности вируса в отношении фагоцитирующих клеток (об их роли в генерализации ВИЧ-инфекции см. разд. 2.2, «Ретровирусы» и рис. 35); в высоких способствуют эволюции вируса. И с каждым новым серовариантом вируса цикл повторяется. Результатом работы такого механизма является массивное распространение ВИЧ по фагоцитирующим клеткам, имеющим на своей поверхности рецептор CXCR4. Предлагаю назвать этот феномен «инфекционно-эволюционными качелями».

Эволюционный смысл ВИЧ-инфекции. Разумеется, сами ретровирусы смысл в своих «действиях» не ищут; и данный процесс не направляется энтелехией — конечной причиной или целью в понимании Аристотеля. Для ВИЧ размножение в Т-лимфоцитах-хелперах — решение задачи собственного «бессмертия» на уровне клеток отдельной ткани. Такая возможность появилась у него случайно, благодаря тому, что первыми инфицируются макрофаги, а Т-хелперы «по долгу службы» обязаны вступать с ними в тесные контакты для распознания иммуногенных комплексов (антиген + молекулы II класса МНС) на поверхности макрофага. Но элиминация Т-хелперов ослабляет координирующую роль в иммунных ответах, присущую этим клетдам. Если рассматривать фагоцитирующие клетки макроорганизма как элемент «реликтовой иммунной системы» (см. раза- 2.3), то утрата ими способности участвовать в клеточном и гуморальном ответах (см. табл. 13) для макроорганизма является проявлением морфо-физиологического регресса, идущего в направлении «утраты структур и функций без замены новыми». Для иммунной системы человека утрата контроля над фагоцитирующими клетками означает откат на 600 млн лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов. Сами фагоцитирующие клетки «возвращаются» в состояние, занимаемое ими в иммунной системе примитивных многоклеточных животных, — т. е. мусорщиков. Следовательно, ВИЧ запускает процесс, противоположный тому, который в ходе эволюции привел к усложнению многоклеточных организмов. Тем самым запускаются сразу несколько эволюционных процессов: 1) среди паразитов фагоцитирующих организмов (к ним мы вернемся ниже; см. разд. 4.2.3, «Возвращение оспы»); 2) и самого вида Homo sapiens (см. гл, 1 и разд- 4.3). Для нас же «эволюционный смысл» в том восприятии времени, которое нам доступно на бытовом уровне, проявляется инфекционным процессом.

* * *

Ответы иммунной системы человека на BHO и ВИЧ эффективны, но прямо противоположны по содержанию. В отличие от ВНО, пролиферация ВИЧ не контролируется T- и В-клеточной составляющей иммунной системы. Наоборот, иммунная система как бы отделяется от человека и помогает вирусу расширить свой ареал за счет фагоцитирующих клеток. Если рассматривать этот процесс в доступном нам ощущении времени, т. е. как инфекционный процесс, то по аналогии можно прийти к выводу о существовании паразитов, способных реализовывать стратегию, при которой продолжительность болезни хозяина будет ограничена только продолжительностью его жизни. Назовем ее второй стратегией паразитизма, или стратегией депопуляции. Вызываемый таким паразитом инфекционный процесс не блокируется T- и В-клеточной составляющей иммунной системы. Поэтому он не носит циклический характер, не предполагает периода угасания клинических проявлений болезни и выздоровления больного (реконвалесценции). Передача паразита между хозяевами происходит всегда реализуемым путем — половым, без которого вид не может размножаться. Такая стратегия дает преимущества паразиту среди особей малочисленных популяций хозяев, обитающих на обширных территориях.

Отдельные инфекционные процессы, продолжительность которых не ограничивается действием иммунной системы, уже описаны как медленные инфекции. Но чтобы понятийно отделить их от инфекционных процессов, описанных в предыдущем разделе (т. е. циклического типа), целесообразно ввести термин «нециклический инфекционный процесс». Отнесение инфекционного процесса к этому типу будет указывать на неучастие T- и В-клеточной составляющей иммунной системы в их ограничении и снимет неопределенность, существующую в понимании продолжительности инфекционного процесса («быстро» или «медленно»). Нециклический характер может приобрести течение инфекционной болезни, вызванной микроорганизмом, использующим стратегию паразитизма первого типа, если нормальное функционирование клеточной и гуморальной иммунной системы будет нарушено каким либо физическим (ионизирующее излучение), химическим (цитостатические препараты) или биологическим фактором (ВИЧ-инфекция, миколлазмы и др.). К ним относятся также и те, возбудители которых распространяются по нервным волокнам (бешенство, подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушный панэнцефалит и др.).

3.3.