Этиология и патогенез нейродегенеративных заболеваний
Вопрос об этиологии НДЗ до сих пор остается нерешенным, хотя считается, что к факторам риска относятся генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями генов белков, играющих важную роль в нормальном функционировании нейронов.
Это может приводить к нарушению их метаболизма, например, в результате увеличения синтеза, нарушения ферментативной деградации, изменения конформации, а в конечном счете - к накоплению и агрегации растворимых олигомерных фибриллярных комплексов, оказывающих токсическое влияние на нейроны (Jack et al., 2014; Overk, Masliah, 2014). При этом мутации в генах а-синуклеина, паркина и убиквитин карбоксил-терминальной гидролазы при определенных условиях могут приводить к развитию БП, а мутации в генах предшественника амилоидного пептида, пресенилинов 1 и 2, аполипопротеина E и тау-белка - к развитию БА (Сломинский и др., 2003; Ross et al., 2008; Williamson et al., 2009; Bekris et al., 2010; Over, Masliah, 2014). Важно подчеркнуть, что подавляющее большинство НДЗ являются полигенными. В последние годы показано, что патологические белки, образующиеся в нейронах при НДЗ, в первую очередь агрегированные альфа- синуклеин и тау-белок, могут секретироваться одними нейронами и захватываться в другие. Это приводит к распространению нейродегенеративного процесса по мозгу прионоподобным способом (Kalia et al., 2013; Holmes, Diamond, 2014).Патогенез НДЗ характеризуется рядом принципиально важных особенностей. Во-первых, они развиваются в течение длительного времени (до тридцати лет) без проявления драматических симптомов, характерных для каждого конкретного заболевания, т.е. на доклинической (асимптомной или досимптомной) стадии (Carrillo et al., 2013; Sutphen et al., 2014). Во-вторых, характерные для НДЗ симптомы появляются только при определенной «пороговой» потере специфических нейронов, обычно после гибели большей части нейронов.
При этом заболевание переходит в клиническую стадию. Пока точные пороговые значения определены только для БП - потеря 50-60% тел ДА-ергических нейронов в черной субстанции (ЧС), 70-80% их аксонов и ДА в стриатуме (Bemheimer et al., 1973). В третьих, нейродегенеративный процесс не ограничивается областями мозга, деградация которых приводит к специфическим драматическим последствиям, например к нарушению двигательной функции при БП, памяти и социальной адаптации при БА. Так, при БП, наряду с нигростриатными ДА-ергическими нейронами, участвующими в регуляции двигательной функции, возникает функциональная недостаточность и ДА-ергических нейронов в других отделах мозга, в частности в тубероинфунди- булярной системе гипоталамуса - центре нейроэндокринных регуляций (Sandyk et al., 1987). Дегенерации также подвержены нейроны, вырабатывающие и другие классические нейротрансмиттеры - норадренергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и серотонинергические нейроны в ядре шва (Halliday et al., 1990; Jellinger, 1991; Petrucelli, Dickson, 2008; Allen et al., 2013; Bezard et al., 2013). Четвертой особенностью патогенеза НДЗ является то, что гибель нейронов начинается за пределами отделов мозга, ответственных за регуляцию функций, нарушение которых приводит к драматическим последствиям (Magen, Chesselet, 2010). При этом обнаружен определенный временной градиент распространения нейродегенеративного процесса по мозгу. Так, при БП он начинается одновременно в ростральном и каудальном отделах мозга - соответственно в обонятельных луковицах и в дорсальном моторном ядре вагуса (Mahlknecht, Poewe, 2013). Далее этот патологический процесс распространяется последовательно на переднее обонятельное ядро, латеральный промежуточный столб спинного мозга, голубое пятно, и только после этого погибают ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, ответственные за регуляцию двигательной функции. При этом процесс гибели нейронов мозга не останавливается - он продолжает распространяться на базальные отделы переднего мозга (гипоталамус и др.), неокортекс, особенно лимбическую кору и мультимодальную ассоциативную кору лобной и височной долей (Braak et al., 2004; Klos et al., 2006; Akhtar, Stern, 2012; Bezard et al., 2013). Пятой особенностью патогенеза НДЗ является то, что нейродегенеративный процесс не ограничивается мозгом, а распространяется на периферическую нервную систему. Так, при БП погибают нейроны, иннервирующие сердце, желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других внутренних органов (Perkin, 1981; Hague et al., 1997; Goldstein et al., 2000; Braak et al., 2004; Chen et al., 2013; Mahlknecht, Poewe, 2013). И наконец, к шестой особенности патогенеза НДЗ следует отнести появление клинических признаков-предвестников НДЗ на доклинической стадии, т.е. до того как появляются симптомы, характерные для данного НДЗ. Появление этих предвестников является следствием нейродегенеративного процесса в центральной и периферической нервной системе, предшествующего гибели нейронов в тех отделах мозга, которые являются ключевым звеном патогенеза НДЗ, например, нигростриатных ДА-ергических нейронов при БП и холинергических нейронов гиппокампа при БА (подробнее см. «Маркеры доклинической стадии НДЗ»; Halliday et al., 2011; Siderowf, 2012; Sharma et al., 2013).В основе патогенеза НДЗ лежат два сопряженных процесса - прогрессирующая гибель нейронов и компенсация их функциональной недостаточности. Нейродегенеративный процесс в мозге запускается эндогенными токсическими факторами, причем одни из них неспецифичны, т.е. оказывают токсическое влияние на многие популяции нейронов, а другие - специфичны, т.к. обладают высоким сродством к строго определенным популяциям нейронов. Предполагается, что дегенерация нейронов под влиянием эндогенных нейротоксинов при НДЗ начинается с деградации синаптических терминалей и нарушения межнейрональной сигнализации - нейротрансмиссии (Jack et al., 2014; Overk, Masliah, 2014). За этим следует деградация постсинаптических структур - шипиков, и ретроградная деградация аксонов, которая заканчивается деградацией тел нейронов (Carrillo et al., 2013; Overk, Masliah, 2014).
К основным неспецифическим нейротоксинам относятся растворимые агрегированные олигомерные фибриллярные белки, в первую очередь альфа-синуклеин при БП и бетта-амилоид при БА (McKeith et al., 2004; Petrucelli, Dickson, 2008; Carrillo et al., 2013).
Существенную роль в дегенерации нейронов при БП и БА играет также тау-белок в олигомерной форме (Overk, Masliah, 2014). Специфичные эндогенные нейротоксические факторы выделены пока только при БП. К ним относится ^метил^)салсолинол, образующийся с помощью фермента N-метилтранс- феразы из ^)салсолинола, а тот, в свою очередь, образуется из ДА и ацетальдегида (Maruyama et al., 1992). Обладая структурным сходством с ДА, ^метил^)салсо- линол захватывается в ДА-ергические нейроны с помощью мембранного переносчика ДА, вызывая разобщение окислительного фосфорилирования и оксидативный стресс, что и приводит к гибели нейронов (Maruyama et al., 1992; Scheider et al., 2008). Косвенным доказательством участия этого токсина в дегенерации нигрост- риатных ДА-ергических нейронов является его высокое содержание в ликворе и в нигростриатной системе у пациентов при БП (Naoi et al., 1997).Нейродегенерация сопровождается и усиливается локальным воспалительным процессом в мозге, в который вовлечены глиальные клетки - микроглия и астроглия. Однако пока остается невыясненным, развивается ли воспалительный процесс в ответ на гибель нейронов или сам воспалительный процесс провоцирует гибель нейронов. Скорее всего, происходит и то, и другое (Hirsch et al., 2012; Perry, Holmes, 2014).
При НДЗ в ответ на начавшуюся нейродегенерацию включаются новые или активируются постоянно функционирующие механизмы пластичности мозга, направленные в первую очередь на компенсацию функциональной недостаточности погибших нейронов. Именно включение этих механизмов обусловливает длительное развитие НДЗ без проявлений специфических симптомов, т.е. на доклинической стадии (Zigmond, 1997; Bezard, Gross, 1998; Bergstrom, Garris, 2003; Bezard et al., 2003; Ugrumov, 2008). Так, при БП, несмотря на прогрессирующую дегенерацию ДА-ергических нейронов, еще долгое время сохраняется нормальный дофаминовый ингибиторный контроль холинергических нейронов и гаммааминомасляная кислота-продуцирующих нейронов в стриатуме, опосредованный постсинаптическими Д2 рецепторами (Zigmond, 1997).
Это обеспечивается включением двух последовательных, пока еще в определенной степени гипотетических каскадов компенсаторных процессов. Первый каскад в течение некоторого времени приводит к поддержанию межклеточной концентрации ДА в стриатуме на уровне нормы за счет: (а) увеличения синтеза и выделения ДА в сохранившихся нейронах, (б) снижения экспрессии мембранного переносчика ДА и обратного захвата ДА, (в) снижения активности ферментов деградации (Zigmond, 1997; Bezard, Gross, 1998; Bezard et al., 2003). Кроме того, нами был открыт еще один механизм нейропластичности - совместный синтез ДА недофаминергическими нейронами, экспрессирующими по одному из ферментов синтеза этого нейротрансмиттера - ти- розингидроксилазу или декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (Ugrumov, 2013). В этом случае L-тирозин в нейронах, содержащих только тирозингидрок- силазу, превращается в L-диоксифенилаланин (L-ДОФА), который выделяется в межклеточную среду и захватывается с помощью мембранного переносчика крупных нейтральных L-аминокислот в нейроны, содержащие только декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, где и синтезируется ДА (Ugrumov et al., 2004, 2014; Ugrumov, 2008, 2009, 2013).По мере дегенерации ДА-ергических нейронов наступает момент, когда, несмотря на компенсаторные процессы первого каскада, концентрация ДА в межклеточной среде снижается до уровня, при котором он уже не в состоянии оказывать физиологическое влияние на нейроны-мишени. В этом случае включается второй каскад компенсаторных процессов - повышается чувствительность нейронов-мишеней стриатума к ДА за счет увеличения экспрессии Д2 рецепторов («up regulation»). При этом нейроны продолжают адекватно реагировать на нейротрансмиттер, несмотря на его относительно низкую концентрацию (Bezard, Gross, 1998; Bezard et al., 2003).
Наряду с описанными специфическими компенсаторными процессами, направленными на поддержание нейротрансмиссии на уровне нормы, существуют и неспецифические компенсаторные процессы. К первому типу относится усиление секреции эндогенных нейропептидов - ростовых или нейротрофических факторов, действие которых направлено на предотвращение гибели нейронов и на стимуляцию репаративных процессов, в частности - разрастание аксональных отростков сохранившихся нейронов и увеличение числа синаптических контактов (Allen et al., 2013; Jack et al., 2014).
Ко второму типу компенсаторных процессов относится активация эндогенных антиоксидантных систем. Их действие направлено на предотвращение или минимизацию оксидативного стресса - конечной причины гибели любой клетки, включая нейроны (Danta, Piplani, 2014). К третьему типу относится захват из межклеточного пространства в глиальные клетки - микроглию и астроглию и ферментативное разрушение агрегированных патологических белков (Holmes, Diamond, 2014).
3.
Еще по теме Этиология и патогенез нейродегенеративных заболеваний:
- Моделирование патогенеза нейродегенеративных заболеваний на Drosophila melanogaster
- Этиология, патогенез и клиника воспалительных заболеваний ЖРС.
- Этиология и патогенез опухолей и опухолеподобных заболеваний мягких тканей
- Трансляционная, персонализированная и профилактическая медицина как основа для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями
- Создание доклинической диагностики нейродегенеративных заболеваний
- Дисфункция периферических возбудимых структур при нейродегенеративных заболеваниях
- Инъекционные модели болезни Альцгеймера как подход к исследованию клеточных механизмов патогенеза: нейродегенеративных изменений, воспаления, нарушений нейрогенеза
- Роль РНК-связывающих белков в нейродегенеративных заболеваниях на примере БАС-FUS
- Разработка превентивной терапии на доклинической стадии нейродегенеративных заболеваний
- Участие нАХР нейронального типа в развитии нейродегенеративных заболеваний
- Использование экспериментального моделирования для создания доклинической диагностики нейродегенеративных заболеваний
- Преимущества Drosophila melanogaster для моделирования нейродегенеративных заболеваний человека
- Этиология и патогенез
- Этиология и патогенез
- Этиология и патогенез.