Использование экспериментального моделирования для создания доклинической диагностики нейродегенеративных заболеваний

Поскольку из-за невозможности доклинической диагностики НДЗ поиск периферических биомаркеров осуществляется у больных на ранней клинической стадии, исключительно важное значение приобретает экспериментальное моделирование НДЗ на доклинической стадии, причем в первую очередь на грызунах и обезьянах (Bezard, 2008; Bezard et al., 2013).

Несмотря на то что до последнего времени были опубликованы сотни, если не тысячи работ по экспериментальному моделированию НДЗ, только в единичных исследованиях предпринимаются попытки их моделирования на доклинической стадии. При этом чаще всего используются нейротоксические модели терминальной клинической стадии НДЗ, воспроизводящие дегенерацию большинства специфических нейронов, или генетические модели, имитирующие повышенный синтез патологических белков, например альфа-синуклеина или бета-амилоида, но, как правило, не воспроизводящие избирательной гибели специфических нейронов и специфических нарушений поведения (Levine et al., 2004; Scheider et al., 2008; Antony et al., 2011; Chen et al., 2013). В последнее время разрабатывается принципиально новый тип моделей НДЗ путем введения в определенные отделы мозга генно-инженерных конструкций, несущих мутантные гены человека.

Наиболее адекватная и детально охарактеризованная модель доклинической стадии БП в последнее время получена в рамках программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» на мышах с помощью 1-метил-4-фенил- 1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) (Козина и др., 2010; Хаиндрава и др., 2010; Ugrumov et al., 2011; Kozina et al., 2014). Этот пронейротоксин после поступления в мозг превращается в глиальных клетках в 1-метил-4-фенилпиридин (МФП+) - специфический токсин ДА-ергических нейронов. Важнейшими особенностями такого рода модели, обусловливающими ее сходство с патогенезом БП у человека, является специфическая дегенерация нигростриатных ДА-ергических нейронов и системный характер патологического процесса. Использование различных схем введения МФТП позволило смоделировать на мышах доклиническую стадию, на которой дегенерация нигростриатных нейронов не достигает порога, при котором у человека и у животных появляются нарушения моторного поведения. Этот порог соответствует потере 45-60% тел ДА-ергических нейронов в ЧС, 65-75% аксонов ДА-ергических нейронов и ДА в стриатуме. Кроме того, создана и модель ранней клинической стадии, на которой у мышей под действием МФТП дегенерирует пороговое число нигростриатных ДА-ергических нейронов и возникает пороговый дефицит ДА в стриатуме (Ugrumov et al., 2011).

В настоящее время на обеих моделях физиологами, молекулярными биологами, молекулярными генетиками, биохимиками и нейрофизиологами в рамках программы «Фундаментальные науки - медицине» проводятся многопрофильные исследования молекулярных механизмов патогенеза, а также осуществляется поиск биомаркеров упомянутых стадий паркинсонизма в виде изменения: немоторных функций мозга и внутренних органов, экспрессии генов и фенотипа нигростри- атных нейронов и клеток крови, состава плазмы крови. В этом направлении уже получены важные результаты, показывающие поразительное сходство спектра биомаркеров, обнаруженных у больных на ранней клинической стадии БП и у мышей на экспериментальной модели этой стадии.

Сходные изменения были обнаружены у больных на ранней клинической стадии БП и на модели доклинической стадии в симпатической нервной системе, которые проявляются в виде десимпатизации сердца, а также в однонаправленном изменении содержаний, моноаминов, их метаболитов и гормонов в плазме крови (см. с. 357-423). Важно подчеркнуть, что лишь незначительная часть биомаркеров, характерных для ранней клинической стадии у больных и для ранней симптомной стадии у мышей, выявляется на экспериментальной модели доклинической стадии БП. Отсюда следует, что, скорее всего, лишь незначительная часть биомаркеров, выявленных у больных на ранней клинической стадии БП, также характерна и для больных на доклинической стадии.

Таким образом, параллельный поиск и сравнительный анализ биомаркеров у больных на ранней клинической стадии и на экспериментальных моделях доклинической и ранней клинической стадий БП позволяют идентифицировать спектр биомаркеров, который в значительной степени может быть присущ больным на доклинической стадии БП.

4.