Десимпатизация сердца на моделях доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона

Органические и функциональные изменения в сердце. Проведенные нами исследования на мышах на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма позволили выявить изменения в морфологии и функционировании различных отделов сердца (Ugrumov et al., 2011; Nigmatullina et al., 2013).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на досимптомной стадии паркинсонизма происходит гипертрофия миокарда желудочков и межжелудочковой перегородки за счет увеличения размера кардиомиоцитов - продольного и поперечного диаметра, и выраженности фиброза. Вероятно, наблюдаемые изменения в морфологии различных отделов сердца вызваны увеличением систолического

Изменение морфо-функциональных показателей сердца при моделировании доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона

БП - болезнь Паркинсона; МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Достоверные различия между контрольной и опытной группой (100%): - нет различий, 4 уменьшение, T увеличение по сравнению с контролем. p < 0,05.

давления крови в малом круге кровообращения и компенсаторной гипертрофией миокарда.

Хорошо известно, что при гипертрофии миокарда у человека наблюдаются нарушения систолы (сокращение) и диастолы (расслабление) сердца.

Гипертрофия миокарда желудочков мышей при паркинсонизме, выявленная нами при гистологическом исследовании, отчетливо проявляется в функционировании сердца. Так, у мышей на ранней симптомной стадии паркинсонизма ударный объем крови выше по сравнению с контролем. Увеличение частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объемов крови у мышей на ранней симптом- ной стадии паркинсонизма может быть вызвано повышенной чувствительностью десимпатизированного сердца к циркулирующим катехоламинам. На ранней сим- птомной стадии выявлены существенные изменения в фазовой структуре сердечного цикла, т.е. на быстрое изгнание крови затрачивается 36%, а на медленное изгнание 64% времени от периода изгнания крови, что отличается от контрольных показателей, составляющих соответственно 33% и 67% (Nigmatullina et al., 2013). Следует отметить, что в фазу быстрого изгнания крови из желудочков сердца в системный кровоток поступает максимальное количество крови.

Норадреиергинеская денервация сердца и ее проявления. Имеются единичные данные о том, что у пациентов на доклинической стадии БП наблюдается десим- патизация сердца (Goldstein, 2003). Поэтому важно было оценить, наблюдаются ли подобные изменения у мышей при паркинсонизме на досимптомной стадии. В наших исследованиях на экспериментальных моделях досимптомного и раннего симптомного паркинсонизма, создаваемых введением МФТП, также выявлена де- симпатизация сердца (Nigmatullina et al., 2013).

Известно, что концентрация норадреналина, которая коррелирует с норадре- нергической иннервацией сердца, у лабораторных мышей самая большая в правом и левом предсердиях, меньше в правом желудочке и самая низкая в левом желудочке (Umemoto, 1984). Снижение норадренергической иннервации сердца может сопровождаться уменьшением концентрации норадреналина в различных отделах сердца и повышением реакции на норадреналин (Родионов, 1988). В наших исследованиях показано, что сила сокращения миокарда правого предсердия животных в ответ на норадреналин на досимптомной стадии паркинсонизма увеличивается в 3-5 раз по сравнению с контролем (табл. 8). В левом предсердии максимальная

Таблица 8

Реакция силы сокращения сердца на норадреналин у мышей при моделировании доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона

БП - болезнь Паркинсона; МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Достоверные различия между контрольной и опытной группой (100%): ^ нет различий, 1 уменьшение, T увеличение по сравнению с контролем. p < 0,05.

положительная реакция силы сокращения на 230% больше, чем в контроле, а в правом желудочке - на 116%.

Следует отметить, что на ранней симптомной стадии паркинсонизма по сравнению с досимптомной стадией наблюдается снижение положительной инотроп- ной реакции на норадреналин практически во всех отделах сердца. Это может свидетельствовать о том, что несмотря на наличие гипертрофии миокарда наступает срыв компенсации, и чувствительность к норадреналину существенно снижается. Следовательно, существенная перестройка морфологии и функций сердца, а также изменение чувствительности к норадреналину происходят уже на досимптомной стадии паркинсонизма. Вероятно, сердце по сравнению с другими органами отличается повышенной чувствительностью к воздействию МФТП. В пользу этого свидетельствуют результаты о том, что на модели ранней симптомной стадии паркинсонизма, вызванной однократным введением МФТП в дозе 30 мг/кг, наибольшая концентрация токсина - МФП+, была выявлена в сердце, меньшая - в печени и легких, и незначительная в почках и мозге (Fuller et al., 1989). МФП+ быстрее всего выводится из мозга, сердца и печени, менее быстро из легких и почек. Несмотря на то что в сердце самая высокая концентрация МФП/МФТП, окислительная способность данного органа, измеренная in vitro, была гораздо меньше, чем в печени. Предположение о том, что высокая концентрация МФП+ в сердце обусловлена его накоплением в норадренергических нейронах, было проверено на крысах, которым предварительно вводили 6-гидроксидофамин для разрушения норадренергических нейронов или EXP561 для ингибирования его захвата в норадренергические тер- минали. Ни одно из указанных воздействий не изменяло уровень МФП+ в сердце или других органах и не влияло на скорость его выведения из сердца.

В нашем исследовании показано, что на досимптомной стадии паркинсонизма концентрация норадреналина в желудочках снижается на 14%-21%, но снижение в правом предсердии более выражено (на 29%) (табл. 9). На ранней симптомной стадии концентрация норадреналина в большей мере снижена в левом предсердии (на 34%) и в правом желудочке (на 31%). В миокарде правого предсердия наблюдается увеличение концентрации норадреналина до нормы, что может быть вызвано снижением активности ферментов деградации норадреналина или повышением активности ферментов его синтеза.

На досимптомной стадии паркинсонизма происходит повышение концентрации адреналина в левом предсердии, правом и левом желудочке (см. табл. 9). Ве-

Таблица 9

Концентрация катехоламинов в различных отделах сердца мышей при моделировании доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона (Нигматуллина и др., неопубликованные данные)

БП - болезнь Паркинсона; МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Достоверные различия между контрольной и опытной группой (100%): ^ Нет различий, 1 уменьшение, T увеличение по сравнению с контролем. p < 0,05.

роятно, местом его синтеза являются адренергические нейроны интрамуральных ганглиев, так называемые СИФ-клетки (слабая интенсивность флуоресценции). Возможно, изменение синтеза адреналина в СИФ-клетках может быть компенсаторной реакцией на гибель постганглионарных норадренергических нейронов, с чем и может быть связано снижение концентрации норадреналина. ДА является предшественником синтеза норадреналина, и его концентрация снижается в желудочках и несколько повышается в предсердиях на досимптомной стадии паркинсонизма. Вероятно, активность ферментов синтеза как норадреналина, так и ДА в желудочках снижается уже на досимптомной стадии паркинсонизма. Об этом может косвенно свидетельствовать снижение на 12-24% концентрации ДОФУК - продукта ферментативной деградации дофамина.

7.3.