Десимпатизация сердца на моделях поздней клинической стадии болезни Паркинсона
Системный характер БП проявляется не только в морфо-функциональных изменениях в центральной нервной системе, но и в периферической нервной системе, обеспечивающей регуляцию внутренних органов (Bouhaddi et al., 2004; Forte et al., 2004; Baba et al., 2005; Michell et al., 2005; Barbic et al., 2007; Goldstein et al, 2007a,b; Bogdanov et al., 2008; Halperin et al., 2009; Husain et al., 2009; Obeid et al., 2009; Akazawa et al., 2010 Prigione et al., 2010; Ferrer et al., 2011; Jain, Heming, 2011; Perez-Lloret et al., 2012; Dexter, Jenner, 2013).
В частности, при БП наблюдаются изменения в работе и иннервации сердца (Li et al., 2002; Goldstein, 2003; Jain, Goldstein; 2012) - нарушен как симпатический, так и парасимпатический контроль сердечно-сосудистой системы (Bucerius et al., 2006; Jain, Goldstein; 2012; Goldstein, 2014; Joers, Emborg, 2014). Деградация периферической нервной системы при БП вызвана множеством патогенетических факторов, включая перестройку биоэнергетики митохондрий, кальциевого гомеостаза, образование токсичных форм катехолальдегидов, накопление агрегатов а-синуклеина (телец Леви) и нейровоспаление (Goldstein et al., 2011; Hirsch et al., 2013). В периферических катехо- ламинергических нейронах уже в начале патогенетического процесса наблюдается а-синуклеинопатия (Jain, Goldstein, 2012), что приводит к гибели нейронов. Синдром десимпатизации сердца при БП показан с помощью неинвазивной нейровизуализации (Li et al., 2002; Raffel et al., 2006; Goldstein et al., 2007a,b; Chesselet et al., 2012; Wong et al., 2012) и иммуногистохимически по наличию в миокарде маркера симпатических нервов -тирозингидроксилазы (Orimo et al., 2002; Amino et al., 2008; Fujishiro et al., 2008).Ключевым вопросом при БП являются сроки наступления норадренергической денервации сердца, причем особенно важно выявить периферические биомаркеры доклинической стадии БП.
Однако этот подход практически невозможно реализовать, исследуя пациентов с БП, т.к. они при постановке диагноза уже находятся на клинической стадии заболевания. Помочь в поиске периферических биомаркеров на досимптомной стадии паркинсонизма могут экспериментальные модели.Для экспериментального исследования изменений в периферических органах и крови используют различные модели (генетические и нейротоксические), среди которых наиболее приближенную картину к реальным патологическим процессам, наблюдаемым у пациентов, воспроизводит МФТ1!-индуцированная модель (Wallace et al., 1984; Fuller et al., 1984; Algeri et al.,1987; Ambrosio et al., 1988; Luthman, Sundstrom, 1990; Fukumitsu et al., 2006, 2009; Goldstein et al., 2003; Cano- Jaimez, 2010). До сих пор все результаты по периферическим биомаркерам получены на моделях клинической стадии паркинсонизма.
В данном обзоре рассматриваются периферические биомаркеры паркинсонизма на нейротоксических и генетических моделях. Особый акцент сделан на выявлении биомаркеров досимптомного паркинсонизма, а также на поиске триггеров перехода от досимптомной к ранней симптомной стадии паркинсонизма.
Геиетинеские модели. Хорошо известно, что у пациентов при БП наблюдаются мутации генов, таких как LRRK2: R1441G, Т2356і и G2019S, а-синуклеина. При этом выявлена гибель норадренергических нейронов, иннервирующих сердце (Polymeropoulos et al., 1997; Singleton et al., 2004; Goldstein et al., 2007a,b; Ruiz- Martinez et al., 2011). При моделировании БП у генно-модифицированных мышей с повышенной экспрессией гена а-синуклеина выявлено накопление этого белка в желудочках и предсердиях, а также в норадренергических нейронах, иннервирующих сердце, и выявлен градиент симпатической денервации сердца и сосудов в направлении от аксонов к телам постганглионарных нейронов паравертебральных ганглиев (Orimo et al., 2008, 2011; Marrachelli et al., 2010; Hallett et al., 2012). У этих животных отмечены изменения функциональной активности сердца - увеличение вариабельности сердечного ритма (Fleming et al., 2009), нарушение барорефлекса (Fleming et al., 2013), отсутствие тахикардии в ответ на введение атропина, что свидетельствует о нарушении и парасимпатической регуляции.
Приведенные данные указывают на то, что у данных мышей нарушается как симпатическая, так и парасимпатическая регуляция сердца (Fleming et al., 2009, 2011).Нейротоксические модели. Весьма обнадеживающие данные в отношении нарушения функций сердца были получены при моделировании БП у мышей с помощью МФТП. Показано, что на этих моделях воспроизводится норадренергическая денервация сердца со всеми вытекающими отсюда функциональными последствиями (Fuller et al., 1984; Wallace et al., 1984; Ambrosio et al., 1988; Takatsu et al., 2000; Fukumitsu et al., 2006). Предполагается, что существует 3 механизма действия МФП+ на норадренергические нейроны - путем: 1) связывания с везикулярным переносчиком моноаминов, который переносит МФП+ в синаптические везикулы (Liu et al., 1992); 2) накопления внутри митохондрий (Ramsay, Singer, 1986); 3) накопления в цитозоле, где он взаимодействует с ферментами ксантин-оксидазой и альдегид-дегидрогеназой (Klaidman et al., 1993). Захват МФП+ в везикулы, очевидно, защищает нейроны от дегенерации, предотвращая его действие на митохондрии. Важность везикулярного захвата следует из наблюдения, согласно которому нейроны в ЧС под действием МФП+ у мышей, которые гетерогенны по содержанию везикулярного переносчика моноаминов (со сниженным количеством переносчика), в большей степени подвержены нейродегенерации, чем нейроны у мышей дикого типа (Liu et al., 1992; Takahashi et al., 1997).
Следует отметить, что МФП+ оказывает влияние не только на нервные, но и на мышечные клетки, в частности кардиомиоциты, на мембране которых также содержатся переносчики ДА, норадреналина (Wehrwein et al., 2008) и серотонина (Нигматуллина и др., 2010). В связи с тем, что сердце обладает высокой метаболической активностью и ограниченными возможностями для регенерации, оно очень чувствительно к оксидативному стрессу и гипоксии. Под воздействием активных форм кислорода в сердце компенсаторно происходит гипертрофический рост, который включает увеличение размеров кардиомиоцитов и нарушение их структуры (Morgan, Baker 1991; Chien et al., 1993; Sadoshima, Izumo, 1997).
При этом изменение энергетического метаболизма и генерация активных форм кислорода достигают пика в течение нескольких часов после введения МФТП, тогда как нейроны погибают в течение нескольких дней (Jackson-Lewis et al., 1995).МФТП вызывает симпатическую денервацию сердца не только у мышей (Takatsu et al., 2000; Fukumitsu et al., 2006), но и у крыс (Algeri et al., 1987) и обезьян (Goldstein et al., 2003). Дозы и схемы введения токсина варьируют. После однократного введения мышам МФТП в дозе 32 мг/кг концентрация норадреналина значительно снизилась в сердце спустя 24-48 часов, но вернулась к нормальному уровню в течение 4-7 дней (Fuller et al., 1986). При ежедневном введении крысам МФТП или МФП+ в дозе 20 мг/кг в течение 5 дней получили снижение концентрации норадреналина в сердце на 93,5-100% по сравнению с контрольной группой, а через 10 дней после последней инъекции МФТП/МФП+ уровень норадреналина в сердце частично восстановился и снижение составило только 40% (Algeri et al., 1987). Иммуногистохимический анализ через 1 неделю после двукратного введения мышам МФТП в дозе 30 мг/кг показал хорошо сохранившуюся норадренер- гическую иннервацию сердца, хотя методом ВЭЖХ выявлено снижение в сердце содержания норадреналина и ДА (Amino et al., 2008). У обезьян системное введение МФТП вызывало уменьшение иннервации сердца, а также снижение уровня катехоламинов в крови (Goldstein et al., 2003). Интересно отметить, что действие МФТП на катехоламинергические нейроны, иннервирующие сердце и кишечник, различается (Natale et al., 2010). Наряду с органическими обнаружены только метаболические периферические эффекты МФТП - он не вызывает деградацию хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, хотя вызывает изменение синтеза катехоламинов в этих клетках (Edwards, Jones, 1993).
Диапазон применяемых доз МФТП при моделировании паркинсонизма весьма широк - в суммарной дозировке от 8 мг/кг (Khaindrava et al., 2011) до 300 мг/кг (Ogawa et al., 1985). Существуют единичные исследования влияния МФТП на функции сердца.
Тем не менее, при моделировании симптомной стадии паркинсонизма на мышах путем двукратного введения МФТП в дозе 30 мг/кг в течение 24 часов было показано, что нарушается работа кардиомиоцитов: на 15% снижена амплитуда сокращения, на 147% увеличен период расслабления, на 21% увеличена скорость расслабления, максимальная внутриклеточная концентрация кальция и загрузка кальция в саркоплазматический ретикулум снижены соответственно на 55% и 38% (Ren et al., 2004). В другом исследовании мышам линии C57/BL6 вводили МФТП по 25 мг/кг в течение 10 дней, суммарно 250 мг/кг, и показали, что эта дозировка нейротоксина не влияет на массу миокарда левого желудочка, частоту сердечных сокращений, длительность интервала R-R и сегмента ST электрокардиограммы (Al-Jarrah et al., 2007). Механизмы влияния МФТП на морфо-функциональные характеристики сердца на различных стадиях паркинсонизма до сих пор не изучены. Особый интерес эти исследования представляют на моделях доклинической стадии БП.7.2.2.
Еще по теме Десимпатизация сердца на моделях поздней клинической стадии болезни Паркинсона:
- Экспериментальное моделирование болезни Пакринсона
- Десимпатизация сердца на моделях поздней клинической стадии болезни Паркинсона