АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз - отложение в интиме сосудов атерогенных липопроте- инов низкой плотности (ЛПНП) вследствие взаимодействие гладкомышеч­ных клеток стенок сосудов с атерогенными липопротеинами при их высо­кой концентрации в циркулирующей крови.

По определению Всемирной организации здравоохранения «Атероск­лероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (ин­тимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиб­розной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)».

При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом учас­тков сосудистой стенки выявляют характерное патологическое образование, атеросклеротическую бляшку (рис. 11.1). Ее формируют липиды, лейкоци­ты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий. Образованию бляшки предшествует адгезия (прилипание) циркулирующих моноцитов и лимфоцитов к артериальному эндотелию с последующим ло­кальным накоплением пенистых клеток. Пенистые клетки представляют собой активированные мононуклеары, видоизмененные в результате интен­сивного эндоцитоза липидов.

До сих пор общественное сознание связывает атеросклероз с пропиты­ванием холестерином сосудистой стенки, что верно лишь отчасти. Холесте­рин и триглицериды переносятся во внеклеточном пространстве липопро­теинами. Не гиперхолестеринемия (рост концентрации холестерина выше верхнего предела нормальных колебаний) ведет к атероскдерозу, а аккуму­ляция в сосудистой стенке определенных липопротеинов.

Под атерогенными следует понимать липопротеины, которые про­никают в сосудистую стенку, где происходит их эндоцитоз макрофага­ми, которые в результате эндоцитоза превращаются в пенистые клет­ки. В последующие стадии патологического процесса происходит отложение аморфного холестерина и его кристаллов в межклеточных про­странствах сосудистой стенки, то есть вне пенистых клеток. При гиперли- пидемии второго типа, которая часто приводит к атеросклерозу, пенис­тые клетки, насыщенные липидами, находят во внутренней оболочке сосудистой стенки.

Поверхность макрофагов содержит рецепторы к липопротеинам очень низкой плотности и непостоянные рецепторы к измененным в результате окис­ления липопротеинам низкой плотности («рецепторы-мусорщики»). Предпо­ложительно активация мононуклеаров через связывание этих рецепторов с окисленными атерогенными липопротеинами или липопротеинами очень низкой плотности ведет к активации макрофагов, в результате которой они приобретают способность к эндоцитозу атерогенных липопротеинов.

В ранней стадии атеросклеротического поражения сосудистой стенки в ней выявляют липидные прожилки и пенистые клетки. Этот начальный этап формирования атеросклеротической бляшки вызывает активация не­постоянно присутствующих на клеточной поверхности макрофагов рецеп­торов к окисленным липопротеинам низкой плотности (ацетил-ЛПНП- рецепторы, «рецепторы-мусорщики»).

♦ трансформацию лецитина в составе липопротеинов в лизолецитин;

♦ окисление холестерина;

♦ рост отрицательного заряда и плотности липопротеинов;

♦ снижение содержания в ЛПНП полиненасьпценных жирных кислот.

Распад структурного апопротеина липопротеинов низкой плотности В-

100 с высвобождением гистидина, лизина и пролина. Окисленные липоп- ротеины служат хемоаттрактантами и активаторами для макрофагов сосу­дистой стенки, одновременно являясь для них и объектом эндоцитоза.

Как результат патогенных межклеточных взаимодействий атеросклероз представляет собой патологическое изменение стенок артерий большого и среднего диаметра, которые составляют и вызывают локальная аккумуляция в интиме липидов и макрофагов, миграция и пролиферация шадкомышеч- ных клеток, а также отложения вещества внеклеточного матрикса. Патоген­ные межклеточные взаимодействия, приводящие к атеросклерозу, реализу­ются не только через действие факторов роста, но и в результате эффектов цитокинов флогогенов, медиаторов воспаления и экспрессии адгезивных мо­лекул. Начальным этапом патогенеза атеросклероза как последовательности межклеточных взаимодействий является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза окисленные (модифицированные) липоп- ротеины низкой плотности, воздействуя на лейкоциты циркулирующей кро­ви и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адге­зивных молекул. Так, лизофосфатидилхолин - элемент молекулы окисленных атерогенных липопротеинов - индуцирует экспрессию межклеточной адге­зивной молекулы-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Известно, что атерогенные липопротеины оказывают на эндотелий прямые и непрямые вли­яния, повышающие экспрессию на их поверхности эндотелиально-лейкоци­тарных адгезивных молекул (ЭЛАМ).

Атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного ком­понента, основными клеточными эффекторами которого являются моно­циты циркулирующей крови, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные атерогенны- ми липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий.

Воспаление в очаге атеросклеротического поражения усиливает взаи­мосвязанное с ним локальное свертывание крови, которое могут вызвать сами атерогенные липопротеины. Так, атерогенный липопротеин(а), содер­жит гликопротеин(а), связанный с апопротеином В. Идентичность структу­ры липопротеина(а) строению плазминогена может обуславливать внутри- сосудистый тромбогенез через конкурентное связывание рецепторов к плазминогену на поверхности эндотелиоцитов.

Таков патогенез индукции атеросклероза через образование прожилок атерогенных липопротеинов и пенистых макрофагов в сосудистой стенке как начального этапа образования атеросклеротической бляшки. В нем осо­бую роль как эффекторы и регуляторы патологического процесса играют макрофаги сосудистой стенки, которые сами могут индуцировать окисле­ние ЛПНП через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы. Так как макрофаги представляют собой эффек­тор единой системы иммунитета организма, то мы вправе предположить роль в развитии атеросклероза нервного эндогенного этиологического факто­ра, столь сильно меняющего состояние системы иммунитета, и ее макрофа- гального звена в частности.

Пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, и в особенности миоцитов гладкомы­шечных элементов сосудистой стенки. Кроме того, цитокины активирован­ных макрофагов активируют эндотелиоцигы, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток активируют и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полимор- фонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротической бляшки находят пролиферирующие миоциты сосуди­стой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов, других форменных эле­ментов крови, активированные нейтрофилы и нити фибрина. Все это харак­теризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и локус тромбоза.

Макрофаги, окисленные липопротеины, ацетил-ЛПНП-рецепторы иг­рают определяющую роль в индукции атеросклероза. В дальнейшем про­цесс образования атеросклеротической бляшки теряет связь с этими этио­логическими факторами, то есть через патогенные межклеточные взаимодействия происходит его эндогенизация.

Одно из наиболее впечатляющих достижений медицинской генетики последних десятилетий - выяснение генетической детерминированности гиперхолестеринемии и высокой концентрации в плазме крови липопроте- инов низкой плотности как причины атеросклероза. Исследовав 500 боль­ных, выживших после инфаркта миокарда, Гольдштейн, Браун и Мотульс- кий более, чем в половине случаев выявили семейную гиперхолестеринемию, семейную гиперлипидемию или комбинированную гиперлипидемию. Было установлено, что эти расстройства липидного обмена представляли собой патогенные фенотипические признаки, детерминированные одним геном, то есть были моногенными наследственными расстройствами липидного обмена. Последующие исследования клеточных культур фибробластов кожи, лимфоцитов, и миоцитов аортальной стенки, взятых у гомозиготных и гете­розиготных по данному гену больных, позволили выявить генетически де­терминированные дефекты связывания молекулярного комплекса липопро­теины низкой плотности-холестерин с наружной клеточной мембраной и его последующего пиноцитоза.

Взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП при нор­мальной экспрессии ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пино- цитозу молекулярного комплекса. После пиноцитоза комплекс инкорпори­руется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина гид- роксиметилппотарил-коэнзим А-редуктазы. Наследуемая по аутосомально-

доминантному типу недостаточность ЛПНП-рецепторов ведет к снижению пиноцитоза комплекса холестерин-ЛПНП и к падению концентрации сво­бодного холестерина в клетках. В результате низкого содержания свободно­го холестерина в клетках с низким содержанием на наружной поверхности ЛПНП-рецепторов в них высока активность гидроксиметилглютарил-коэн- зим А-редуктазы. Это ведет к интенсивному образованию холестерина клет­ками, его высвобождению во внеклеточное пространство и росту в нем со­держания атерогенных липопротеинов переносчиков холестерина. Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз не через пропитывание стен­ки сосудов холестерином, а через повышение интенсивности образования печенью и высвобождения ею в кровь атерогенных липопротеинов (схе­ма 11.3). Кроме того, гиперхолестеринемию при семейной гиперхолестери- немии и других гиперлипидемиях, связанных с атеросклерозом, обуславли­вает и низкий уровень связывания комплекса ЛПНП-холестерин с ЛПНП-рецепторами наружных клеточных мембран. Гиперхолестеринемия алиментарного генеза также повышает риск атеросклероза через увеличе­ние в крови концентрации ЛПНП и других атерогенных липопротеинов, переносящих холестерин во внеклеточном пространстве. Рост концентра­ции ЛПНП повышает массу циркулирующих с кровью продуктов их окис­ления, вступающих во взаимодействие с рецепторами-мусорщиками наруж­ных клеточных мембран макрофагов, то есть повышает вероятность реализации инициирующего момента атеросклероза.