Анализ ассоциаций 48 полиморфных вариантов 6 генов-кандидатов системы нейротрофического фактора (NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3), нейрексофилина 1 (NXPH1) и нейрексина 1 (NRXN1) и их гаплотипов с риском развития параноидной шизофрении

Особый интерес при изучении предрасположенности к параноидной шизофрении представляют гены системы нейротрофического фактора: NGF (1p13.1) - фактор роста нервов, BDNF (11p13) - нейротрофический фактор головного мозга, NTRK2 (9q22.1) - тирозинкиназный рецептор TrkB, NTRK3 (15q25) - тирозинкиназный рецептор TrkC, а также гены нейрексофилина 1 NXPHl (7p22) и ген нейрексина 1 NRXNl (2p16.3), поскольку недавно была показана их вовлеченность в формирование предрасположенности к различным аффективным расстройствам (Otnaess et al., 2009; Athanasiu et al., 2011).

Нами была проведена оценка неравновесия по сцеплению между 48 полиморфными локусами в генах NGF, BDNF, NTRK2, NTRK3, NXPHl, NRXNl. Локусы, показавшие неравновесие по сцеплению, были объединены в гаплотипические блоки. При проведении гаплотипического анализа полиморфных локусов гена нейротрофического фактора головного мозга BDNF был сконструирован гаплотипи- ческий блок, состоящий из полиморфных локусов rs2203877, rs7l24442, rs6265, rsl0767665, rsl49l850 (рис. 5).

Рис. 5. Неравновесие по сцеплению (D') между полиморфными локусами rs2203877, rs7l24442, rs6265, rsl0767665, rsl49l850 гена BDNF. а) у русских; б) у татар

Частота гаплотипа BDNF*T*C*G*G*T была достоверно ниже как в общей выборке больных (русских и татар) (х²=10,472; Р=0,0012; OR=0,39), так и у больных русской (х²=4,456; Р=0,0348; OR=0,37) и татарской (х²=4,235; Р=0,039; OR=0,43) этнической принадлежности по сравнению с таковой у здоровых индивидов. Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей показал, что аллель BDNF*C полиморфного локуса rs2203877 встречался достоверно чаще в общей выборке больных по сравнению с таковой у здоровых индивидов (х²=4,456; Р=0,0348; OR=0,37).

Изучение шести полиморфных вариантов гена тирозинкиназного рецептора TrkB (NTRK2) показало, что аллель NTRK2*C полиморфного локуса rs1443445 является маркером риска развития ПШ у русских (х²=5,093; Р=0,024; OR=1,77).

При проведении анализа гаплотипов гена тирозинкиназного рецептора TrkC (NTRK3) был сконструировано два гаплотипических блока (рис. 6): блок 1 - rs 1435402, rs 1946698, rs 7170062, rs 11631508, rs 12594283, блок 2 - rs 3825884, rs 1110306, rs 11073767, rs 11629691, rs 7176520. Гаплотип NTRK3*T*G*T*A*A* гап- лотипического блока 1 встречался достоверно чаще как в общей выборке больных ПШ (русских и татар) (х²=8,938; Р=0,0028; OR=1,66), так и у больных русской этнической принадлежности (х²=10,471; Р=0,00012; OR=2,25). Полногеномный анализ сцепления показал, что хромосомный регион 15q25,3-q26,2, в котором находится ген NTRK3, сцеплен с шизофренией и депрессивными расстройствами (Feng et al.,

Рис. 6. Неравновесие по сцеплению (D') между полиморфными локусами rs1435402, rs1946698, rs7170062, rs11631508, rs12594283 гена NTRK3 у русских

2006; Need et al., 2009). Полученные нами данные подтверждают вовлеченность гена NTRK3 в формирование предрасположенности к ПШ.

Исследование распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена нейроксофилина 1 (NXPH1) показало, что аллель NXPH1*A полиморфного локуса rs886505 является маркером риска развития ПШ у русских и татар (х²²=4,419; Р=0,0356; OR=1,52), а аллель NXPH1*G полиморфного локуса rs 7801099 является маркером риска развития данного заболевания у русских (%²=9,149; Р=0,0025; OR=2,26) (рис.7).

Рис. 7. Маркеры повышенного и пониженного риска развития параноидной шизофрении у русских

В результате проведенного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена нейрексина 1 (NRXN1) было обнаружено, что частота аллеля NRXN1*A полиморфного локуса rs1469794 в общей выборке больных (русских и татар) была достоверно выше таковой у здоровых индивидов (х²=11,277; Р=0,0008; OR=2,11), также данный аллель NRXN1*A является маркером риска развития ПШ у татар (х²=10,372; Р=0,0013; OR=2,75) (см. рис. 7).

Генетические маркеры риска развития параноидной шизофрении по трем изученным полиморфным локусам гена фактора роста нервов NGF не выявлены.

Развитие такого мультифакториального заболевания, как шизофрения, опосредовано аддитивными и эпистатическими взаимодействиями генетических факторов и модулирующим влиянием средовых факторов (Ebstein, 2006). Поскольку ранее было постулировано, что вклад каждого генетического маркера в развитие предрасположенности к психическим расстройствам составляет менее 1%, а роль наследственности в формировании этого психического расстройства достигает 40-70% (Owen, 2012), для выявления роли генетического компонента в развитии шизофрении необходимо совместное исследование более 50 кандидатных генов с учетом факторов окружающей среды.

В результате анализа межгенных взаимодействий 48 полиморфных локусов 6 генов нейротрофической системы мозга в детерминации риска развития ПШ в этнических группах русских и татар из РБ были установлены две модели межгенных взаимодействий: 1) NRXNl (rs2678228)* NXPHl (rs6952939) у русских и татар (Х²=11,39; Р=0,000074; OR=2,093); 2) NXPHl (rs10272916)* NTRK3 (rs11631508) у татар (х²=10,81; Р=0,001; OR=5,574).

Таким образом, исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов параноидной шизофрении в популяциях русских и татар в Республике Башкортостан выявило выраженные межэтнические различия изучаемых групп по распределению частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов PRSS16, ZNF804A, G72, SLC18A1, APBA2, CHRNA7, DISC1, NRG1, RELN, PLXNA2, RGS2, GRIN2B, NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3, NXPH1, NRXN1 и генетическим факторам риска развития данного заболевания.

Результаты настоящего исследования раскрывают некоторые патогенетические аспекты шизофрении и вносят вклад в общее представление о молекулярногенетических основах развития данного заболевания, что в будущем будет иметь огромное значение для ранней диагностики шизофрении и разработки новых лекарственных средств для ее лечения. Выявленные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ параноидной шизофрении, но являются важным шагом на пути понимания механизмов формирования данного психического расстройства.

4.