Заключение

Шизофрения является многофакторным заболеванием, на развитие которого оказывают влияние как средовые (социальные), так и генетические факторы. Генетическая предрасположенность к параноидной шизофрении формируется за счет взаимодействия множества генов.

В рамках настоящего исследования проведен анализ молекулярно-генетических основ формирования параноидной шизофрении у русских и татар из РБ. Нами было изучено 68 полиморфных локусов генов PRSS16, ZNF804A, G72, SLC18A1, APBA2, CHRNA7, DISCI, NRG1, RELN, PLXNA2, RGS2, GRIN2B, NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3, NXPH1, NRXN1, относящихся к системам главного комплекса гистосовместимости, сигнальной трансдукции, транспортеров нейротрансмиттеров, нейрональной адаптации, нейротрофического фактора, нейроксифилина и нейрек- сина, глутаматергической системы, и проведен поиск ассоциаций данных полиморфных маркеров с риском развития параноидной шизофрении и ответом на типичные нейролептики у русских и татар из РБ.

В результате проведенного исследования выявлены факторы повышенного и пониженного риска развития параноидной шизофрении и генетические маркеры эффективности терапии и риска развития побочных эффектов при приеме типичных нейролептиков в РБ.

Полученные нами результаты показали межэтнические различия генетических факторов риска ПШ и формирования ответа на терапию типичными нейролептиками, еще раз подчеркнув важность и необходимость применения популяционного подхода при проведении подобных исследований. Высокая распространенность и неуклонный рост заболеваемости параноидной шизофренией во всем мире характеризует ПШ как глобальную медико-социальную проблему и диктует необходимость ее дальнейшего всестороннего изучения, включающего анализ и генетических, и внешнесредовых факторов, с целью выявления факторов повышенного и пониженного риска развития заболевания для разработки профилактических мероприятий.

Таким образом, полученные нами данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов развития параноидной шизофрении, а также позволяют предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Выявление новых генетических маркеров риска заболевания и фармакогенетических маркеров ответа не терапию способствуют внедрению молекулярно-генетических тестов в реальную клиническую практику. Данные об ассоциации определенных генотипов и аллелей локусов генов PRSS16, ZNF804A, G72, SLC18A1, APBA2, CHRNA7, PLXNA2, RGS2, GRIN2B, NTRK2, BDNF, NTRK3, NXPH1, NRXN1 с развитием параноидной шизофрении и эффективностью терапии нейролептиками у русских и татар позволят использовать генотипирование по этим локусам для определения риска развития заболевания с учетом этнической принадлежности.

Литература

Галактионова Д.Ю., Гра О.А., Низамутдинов И.И. и др. Анализ ассоциации полиморфизма генов HTR2A, BDNF и SLC6A4 с развитием параноидной формы шизофрении и суицидального поведения с помощью биочипов. // Журнал неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2012. № 10. С. 39-44.

Гареева А.Э., Закиров Д.Ф., Ахмерова И.Ю., Валинуров Р.Г., Хуснутдинова Э.К. Изучение ассоциации полиморфных вариантов генов DRD2, COMT и GNB3 с ответом на типичные нейролептики // Молекулярная медицина. 2012. № 2. С. 33-38.

Гуменюк Л.Н., Савин А.А. Первый психотический эпизод шизофрении как медико-социальная проблема // Биотехнология. 2010. Т 14. № 2 (51). С. 27-33.

Зайнуллина А.Г, Бикбулатова С.Р., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфных маркеров hSERT и SLC6A4 гена переносчика серотонина с шизофренией у больных разной этнической принадлежности // Молекулярная биология. 2003. Т. 37. № 4. С. 1-6.

Зайнуллина А.Г., Гайсина Д.А., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Изучение ассоциаций полиморфных ДНК-локусов серотонинергической нейромедиаторной системы с риском развития шизофрении // Медицинская генетика. 2005. Т 4. № 3. С.

Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журнал неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2010. № 6. С. 4-11.

Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 303 с.

Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. М.: Медицина, 1999. Т. 1. 712 с.

Athanasiu L., MattingsdalM., Melle I., Andreassen O.A. et al. Intron 12 in NTRK3 is associated with bipolar disorder. // Psychiatry Res. 2011. Vol. 185. № 3. P. 358-362.

Bakker P.R., van Harten P.N., van Os J. Antipsychotic-induced tardive dyskinesia and polymorphic variations in COMT, DRD2, CYP1A2 and MnSOD genes: a meta-analysis of pharmacogenetic interactions // Mol. Psychiatry. 2008. Vol. 13. № 5. P. 544-556.

Barrett J.C., Fry B., Maller J., DalyM.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. 2005. Vol. 21. № 2. P. 263-265.

Campbell D.B., Lange L.A., Skelly T., Sullivan P.F. et al. Association of RGS2 and RGS5 variants with schizophrenia symptom severity // Schizophr. Res. 2008. Vol 101. № 1-3. P. 67-75.

Carlsson M.L., Carlsson A., Nilsson M. Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back // Curr. Med. Chem. 2004. Vol. 11. № 3. P. 267-277.

Chang L.H., LiM., LuoX.J., Liu X.Y. et al. Association of RELN promoter SNPs with schizophrenia in the Chinese population // Dongwuxue Yanjiu. 2011. Vol. 32. № 5. P 504-508.

Chowdhari K., Mimics K., Semwal P. Association and linkage analyses of RGS4 polymorphisms in schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 111. P 1373-1380.

Chumakov I., BlumenfeldM., Guerassimenko O. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P 13675-13680.

Coyle J.T. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis // Cell.

De Blasi A., Conn P.J., Pin J-P., Nicoletti F. Molecular determinants of metabotropic glutamate receptor signalling // Trends Pharmacol. Sci. 2001. Vol. 22. P. 114-120.

De Vries L., Zheng B., Fischer T. The regulator of G protein signalling family. //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. Vol. 40. P. 235-271.

Dwyer S., Williams H., Holmans P., Moskvina V., et al. No evidence that rare coding variants in ZNF804A confer risk of schizophrenia // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2010. Vol. 153B. № 8. P 1411-1416.

Ebstein R.P. The molecular genetics architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. Vol. 11. № 5. P 427-445.

Feng J., Schroer R., Yan J., Song W. et al. High frequency of neurexin 1beta signal peptide structural variants in patients with autism // Neurosci. Lett. 2006. Vol. 409. № 1. P 10-13.

Flomen R.H., Collier D.A., Osborne S., Munro J. Association study of CHRFAM7A copy number and 2 bp deletion polymorphisms with schizophrenia and bipolar affective disorder // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2006. Vol. 141B. № 6. P. 571-575.

Fujii T.., Iijima Y.., Kondo H.., Shizuno T. et al. Failure to confirm an association between the PLXNA2 gene and schizophrenia in a Japanese population. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych. 2007. Vol. 31. № 4. P 873-877.

Gomez L., Wigg K., Feng Y., Kiss E. et al. G72/G30 (DAOA) and juvenile-onset mood disorders // Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 2009. Vol. 5. № 7. P. 1007-1012.

Gottesman H., Gould T. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psychiatry. 2003. Vol. 160. № 4. P 636-645.

Greenbaum L., Lifschytz T., Zozulinsky P., Kohn Y. et al. Alteration in RGS2 expression level is associated with changes in haloperidol induced extrapyramidal features in a mutant mouse model // Eur. Neuropsychopharmacol. 2012. Vol. 22. № 5. P 379-386.

Grigoroiu-Serbanescu M., Herms S., Diaconu C.C., Jamra R.A. et al. Possible association of different G72/ G30 SNPs with mood episodes and persecutory delusions in bipolar I Romanian patients // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 34. № 4. P. 657-663.

Gupta M., Bhatnagar P., Grover S., Bhasin Y., et al. Association studies of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene with schizophrenia and response to antipsychotic treatment // Pharmacogenomics. 2009. Vol. 10. № 3. P 385-397.

Hennah W., Varilo T., Kestila M., Paunio T. et al. Haplotype transmission analysis provides evidence of association for DISC1 to schizophrenia and suggests sex-dependent effects // Hum. Mol. Genet. 2003; Vol. 12. № 23. P 3151-3159.

Higa M., Ohnuma T., Maeshima H., Hatano T. et al. Association analysis between functional polymorphism of the rs4606 SNP in the RGS2 gene and antipsychotic-induced Parkinsonism in Japanese patients with schizophrenia: results from the Juntendo University Schizophrenia Projects (JUSP) // Neurosci. Lett. 2010. Vol. 18. № 469(1). P 55-59.

Ikeda M., Aleksic B., Kirov G., Kinoshita Y. et al. Copy number variation in schizophrenia in the Japanese population // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 67. № 3. P. 283-286

JavittD.C. Glutamatergic theories of schizophrenia // Isr. J. Psychiatry Relat. Sci. 2010. Vol. 47. № 1. P. 4-16.

Joo E.J., Lee K.Y., Kim H.S., Kim S.H. et al. Genetic Association Study of the Alpha 7 Nicotinic Receptor (CHRNA7) with the Development of Schizophrenia and Bipolar Disorder in Korean Population // Psychiatry Investig. 2010. Vol. 7. №. 3. P. 196-201.

Kang C., YangX., Xu X., Liu H. et al. Association study of neuregulin 1 gene polymorphisms with auditory P300 in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2012. Vol. 159B. № 4. P 422-428.

Kim B., ChoiE.Y., Kim C.Y., etal. Could HTR2A 102T>C and DRD3 Ser9Gly predict clinical improvement in patients with acutely exacerbated schizophrenia? Results from treatment responses to risperidone in a naturalistic setting // Hum.

Kirov G., Gumus D., Chen W. et al. Comparative genome hybridization suggests a role for NRXN1 and APBA2 in schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 2008. Vol. 17. № 3. P. 458-465.

Klenke S., Siffert W. SNPs in genes encoding G proteins in pharmacogenetics // Pharmacogenomics. 2011. Vok. 12. № 5. P 633-654.

Korostishevsky M., Kremer I., Kaganovich M. Transmission disequilibrium and haplotype analyses of the G72/G30 locus: suggestive linkage to schizophrenia in Palestinian Arabs living in the North of Israel // Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 2006. Vol. 141B. № 1. P 91-95.

LeonardS., FreedmanR. Genetics of chromosome 15q13-q14 in schizophrenia // Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 69. № 2. P 115-122.

Liu Z.W., Liu J.L., An Y., Zhang L., Wang YM. Association between Ser311Cys polymorphism in the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia risk: a meta-analysis in Asian populations // Genet. Mol. Res. 2012. Vol. 11. № 1. P 261-270.

LohoffF.W., Weller A.E., Bloch P.J., Buono R.J. et al. Association between polymorphisms in the vesicular monoamine transporter 1 gene (VMAT1/SLC18A1) on chromosome 8p and schizophrenia // Neuropsy- chobiol. 2008, Vol. 57. № 1-2. P 55-60.

Lou X.Y., Chen G.B., Yan L. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. 2007. Vol. 80. № 6. P 1125-1137.

Malhotra A.K., Murphy G.M., Kennedy J.L. Pharmacogenetics of psychotropic drug response // Am. J. Psy- chiatr. 2004. Vol. 161. № 5. P 780-796.

Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology. Ed.

J.M. Walker. NY: Haman press, 1984. Vol. 2. P 31-34.

Mimics K., Middleton F., Marquez A. Molecular characterization of schizophrenia viewed by microarray analysis of gene expression in prefrontal cortex // Neuron. 2000. Vol. 28. P 53-67.

Mossner R., Schuhmacher A., Wagner M., Quednow B.B. et al. DAOA/G72 predicts the progression of prodromal syndromes to first episode psychosis // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2010. Vol. 260. № 3. P 209-215.

Need A.C., Ge D., Weale M.E., et al. A genome-wide investigation of SNPs and CNVs in schizophrenia // PLoS Genet. 2009. Vol. 5. № 2. P e1000373.

Nicodemus K.K., Law A.J., Radulescu E., Luna A. et al. Biological validation of increased schizophrenia risk with NRG1, ERBB4, and AKT1 epistasis via functional neuroimaging in healthy controls // Arch. Gen. Psychiatry. 2010. Vol. 67. № 10. P 991-1001.

O’Donavan M.C., Craddock N., Norton N. et al. Identification of loci associated with schizophrenia be genome-wide association and follow-up // Nat. Genet. 2008. Vol. 40. № 4. P. 1053-1055.

Ohtsuki T., Sakurai K., Dou H, Toru M. et al. Mutation analysis of the NMDAR2B (GRIN2B) gene in schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2001. Vol. 6. № 2. P. 211-216.

Okahisa Y., Kodama M., Takaki M., Inada T. et al. Association between the Regulator of G-protein Signaling 9 Gene and Patients with Methamphetamine Use Disorder and Schizophrenia // Curr. Neuropharmacol. 2011. Vol. 9. № 1. P 190-194.

Otnaess M.K., Djurovic S., Rimol L.M., Kulle B. et al. Evidence for a possible association of neurotrophin receptor (NTRK-3) gene polymorphisms with hippocampal function and schizophrenia // Neurobiol. Dis. 2009. Vol. 34. № 3. P 518-524.

Owen M.J. Implications of genetic findings for understanding schizophrenia // Schizophr. Bull. 2012. Vol. 38. № 5. P 904-907.

Pinsonneault J., Sadee W. Pharmacogenomics of multigenic diseases: sex-specific differences in disease and treatment outcome // AAPS Pharm. Sci. 2003. Vol. 5. № 4.

Prata D.P., Mechelli A., Picchioni M., Fu C.H. et al. No association of Disrupted-in-Schizophrenia-1 variation with prefrontal function in patients with schizophrenia and bipolar disorder // Genes Brain Behav. 2011. Vol. 10. № 3. P 276-285.

Rethelyi J.M., Bakker S.C., Polgar P., Czobor P. et al. Association study of NRG1, DTNBP1, RGS4, GUI G30, and PIP5K2A with schizophrenia and symptom severity in a Hungarian sample I/ Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 2010. Vol. 153B. № 3. P. 792-801.

Riley B., Thiselton D., Maher B.S, Bigdeli T., et al. Replication of association between schizophrenia and ZNF804A in the Irish Case-Control Study of Schizophrenia sample I/ Mol. Psychiatry. 2010. Vol. 15. № 1. P. 29-37.

Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer I/ Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 69. № 1. P. 138-147.

Saetre P., Agartz I., De Franciscis A., Lundmark P. et al. Association between a disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) single nucleotide polymorphism and schizophrenia in a combined Scandinavian case-control sample I/ Schizophr. Res. 2008. Vol. 106. № 2-3. P. 237-241.

Schanze D., Ekici A.B., Gawlik M., Pfuhlmann B. et al. Evaluation of risk loci for schizophrenia derived from genome-wide association studies in a German population I/ Am. J. Med. Genet. B: Neuropsychiatr. Genet. 2011. Vol. 156. № 2. P. 198-203.

Schumacher J., Laje G., Abou Jamra R., Becker T. et al. The DISC1 locus and schizophrenia: evidence from an association study in a central European sample and from a meta-analysis across different European populations I/ Hum. Mol. Genet. 2009. Vol. 18. № 4. P. 2719-2727.

Shifman S., Johannesson M., Bronstein M., Sun C. et al. Genome-wide association identifies a common variant in the reelin gene that increases the risk of schizophrenia only in women I/ PLoS Genet. 2008. Vol. 4. № 2. P. e28.

Smeraldi E., Serretti A., Artoli P. et al. Serotonin transporter gene-linked polymorphic region: possible phar- macogenetical implications of rare variants I/ Psychiatr. Genet. 2006. Vol. 16. № 4. P. 153-158.

StatSoft, Inc. (2001). STATISTICA (data analysis software system), version 6. www.statsoft.com.

Stefansson H., Rujescu D., Cichon S. et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia I/ Nature. 2008. Vol. 455. № 5. P. 232-236.

Stefansson H., Ophoff RA., Steinberg S., Andreassen O.A. et al. Common variants conferring risk of schizophrenia I/ Nature. 2009. Vol. 460. № 6. P. 744-747.

Steinberg S., Mors O., B0rglum A.D. et al. Expanding the range of ZNF804A variants conferring risk of psychosis II Mol. Psychiatry. 2011. Vol. 16. № 1. P. 59-66.

Tandon R., Keshavan M.S., Nasrallah H.A. Schizophrenia «Just the Facts»: what we know in 2008 part 1: overview II Schizophr. Res. 2008. Vol. 100. № 1-3. P. 4-19.

Van Winkel R., Esquivel G., Kenis G., et al. Genome-wide findings in schizophrenia and the role of gene- environment interplay II CNS Neurosci. Ther. 2010. Vol. 16. № 5. P. e185-192.

Yasuda Y., Hashimoto R., Ohi K., Fukumoto M. et al. Impact on schizotypal personality trait of a genomewide supported psychosis variant of the ZNF804A gene II Neurosci. Lett. 2011. Vol. 495. № 3. P. 2162120.

ZaiC.C., HwangR.W., DeLuca V. Association study of tardive dyskinesia and twelve DRD2 polymorphisms in schizophrenia patients II Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007. Vol. 10. № 5. P. 639-651.