ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ

B настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований — это теория моноклонального происхождения и теория «опухолевого поля».

Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникаетопухоле- вый клон, составляющий новообразование.

Теория «опухолевого поля»: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Bo многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля можетбыть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, кото- рыеведуткразвитиюопухоли («многократныетолчки»; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение неко- торыхновообразований в коже,эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. B молочныхже- лезах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболеваемостью раком молочной железы).

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и «опухолевого поля» в настоящее время предложен ряддругих концепций.

Теория генетическихмутаций. Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепрессии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-ре- гулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация — это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген называется «активированный онкоген» (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc). Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом, на молекулярном уровне неоплазия представляетсобой нарушениефункции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей).

Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательностьДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами (ѵ-опс). Многие, возможно, все онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях.

Эпигенетическая теория. Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Раз- личныеуровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием не- которыххимических веществ, которые не оказываютни- какого эффекта на генетической аппаратклетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается,способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов. '

Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. B результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены,опухолевыеантигены). Иммун- наясистемаорганизмараспознаетэти неоантигены как «чужие», что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникаюттолько втом случае,если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фонеувеличения частоты неопластическихизменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается;улюдей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр раз- личныхопухолей;улюдейсудаленнымтимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответна них развивается вдостаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.