Генетический онкогенез (роль наследственности в онкогенезе)

B большинстве случаев генетическая предрасположенность к развитию новообразований возникаетиз- за унаследованной потери одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли (табл.

Новообразования с наследованием по законам Менделя: теоретически ответственные за возникновение опухолей гены могут быть доминантными или рецессивными. Если ген является доминантным,то при его наличии синтезируются молекулы, вызывающие обра- зованиеопухоли. Если ген является рецессивным,тодля развития опухоли необходимо отсутствие нормальных генов, необходимыхдля поддержания нормального контроля над ростом.

1. Ретинобластома — это редкое злокачественное новообразование сетчатки наблюдается удетей и в 10% случаев оно является наследственным. Морфологические признаки семейной ретинобластомы не отличаются от ненаследственной формы. Однако семейная форма имеет характерные особенности: (1) она обычно двусторонняя; (2) при хромосомном анализе обязательно обнаруживается нарушение структуры длинного плеча 13 хромосомы (13ql4, ген ретинобластомы [Rbl]); и (3) в некоторых случаях происходит спонтанное выздоровление. При этом личности с регрессировавшей опухолью становятся носителями гена ретинобластомы и передают его потомству. Ретинобластома передается по доминантному типу в результате высокой частоты делеции первоначально нормальной 13 хромосомы. Таким образом, Rbl ген является геном супрессии опухоли (табл. 12.1). При недавних исследованиях было обнаружено присутствие подобных нарушений в 13 хромосоме при некоторых других опухолях, включая остеосаркому и мелкоклеточный недифференцированный раклегкого. Крометого,увы- живших после семейной ретинобластомы, как оказалось, имеется высокий риск возникновения мелкоклеточного недифференцированного рака легких, особенно, если они курят сигареты.

2. Опухоль Вильмса (нефробластома) — злокачественное новообразование почки, которое развивается главным образом у детей.

3. Другие унаследованные новообразования — некоторые другие новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей.

А. Нейрофиброматоз (1 тип болезни Вон Реклин- гхаузена) — эта опухоль характеризуется развитием

189

Таблица 12.1.

множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (цвета «кофе с молоком»). При нейрофиброматозе, NF-I ген (хромосома 17qll) или отсутствует, или имеет нарушенное строение, что ведеткпотере NF-I супрессорного белка. NF-I белок, как предполагается, регулируетактивность производных (гуанин-связывающие «G» белки) ras протоонкогена. При потере NF-I рост-активирующий эффект G белков ничем не компенсируется.

Б. Множественный эндокринный аденоматоз — это заболевание проявляется доброкачественными новообразованиями в щитовидной,паращитовидныхже- лезах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников.

В. Семейный полипоз кишечника — полипоз ки- л шечника характеризуется наличием многочисленных аденоматозных полиповвтолстой кишке. (Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы,

APC гена). B конечном итоге развивается рак толстой кишки у всех больных, которым не выполняется коло- нэктомия. Данное заболеваниеявляется самым нагляд- нымдоказательствомтеории многочисленныхтолчков, последовательно приводящих к возникновению злокачественного новообразования. Синдром Гарднера— вариант, при котором кишечные полипы сочетаются с доброкачественными новообразованиями и кистами в костях, мягких тканях и коже. Синдром Туркота, очень редкая болезнь, при которой многочисленные аденоматозные полипы толстой кишки сочетаются со злокачественными опухолями (глиомами) симпатической нервной системы.

Д. Синдром невоидного базальноклеточного рака — это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи.

Новообразования с полигенетическим наследованием: многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени,тоесть,они возникают у родственных личностей более часто, чем B популяции вообще.

1. Ракмолочнойжелезы — родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в пременопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше,чем в общей популяции).

2. Рак кишечника — рак толстой кишки обычно наблюдается всемьяхснаследственным семейным по- липозом кишечника.