Липидные медиаторы.

Существенная роль в развитии SIRS при­надлежит липидным медиаторам. Показано (Keppler D. et al., 1987; McManus L.M., Deavers S., 1989; Runcie C., Ramsay G., 1990), что при SIRS происходит значительная активация фосфолипазы А₂ и фосфо­липазы С (Kumlin М., 1991), что ведет, с одной стороны, к образованию в клетках лизофосфолипида, а затем при участии ацетилтрансфера­зы — ТАФ, а с другой стороны — к образованию жирных кислот и, в частности, арахидоновой кислоты.

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

ФосфолипазаА_г

Лизофосфатидилхолин

Липоокси­

геназа

Ацетилтранс­

фераза

LTA,->LTB₄

Тромбоцит-

активирующий

фактор

Циклоокси­

геназа

PGG2, PGH.

PGI₂ PGE₂PGF₂ PGD₂TxA_;

LT_fC4 LTD 4 I

LTE^

Медленно

реагирующая

субстанция

Рис. 5.2. Продукция липидных медиаторов в воспалительных клетках (по J.C. Fantone et а!., 1987) (МРС — медленнореагирующая субстанция)

вой кислоты, называемые эйкозаноидами (синонимом «арахидоновой» является «эйкозаноевая» кислота), и ТАФ являются активными ме­диаторами воспаления и SIRS (рис. 5.2), роль которых и будет рас­смотрена далее.

Выработка эйкозаноидов при SIRS происходит, главным образом, в Мф, ПМЯЛ, ТК и тромбоцитах (Matsuto S. et al., 1984; Fantone J.C. с соавт., 1987), а также некоторых из них — в эозинофилах и эндо- телиоцитах (Wu К.К., 1990; Kumlin М., 1991), при этом метаболизм арахидоновой кислоты может протекать по двум путям. Первый путь связан с деятельностью циклооксигеназы, которая, окисляя арахидо- новую кислоту, приводит к образованию простагландинов PGG₂ и PGH₂, которые, в свою очередь, превращаются в PGI₂, PGE₂, PGF₂, PGD₂ и TxA,.

Основные биологические эффекты эйкозаноидов отражены в таб­лице 5.1, составленной по данным A, Kumlin (1991).

Считается также (Milton A.S., 1982; Blatteis С.М., 1986), что PGE, PGE₂, а также другие эйкозаноиды (Blatteis С.М., 1986) могут играть роль в возникновении лихорадки, в регуляции синтеза цитокинов, в частности, ИЛ-1 (Kunkel S.L. et al., 1986), в падении сосудистого тонуса и АД при SIRS (Slotman G.J. et al., 1986), что может быть свя­зано с понижением чувствительности артериол к катехоламинам и ангиотензину II за счет действия простагландинов (Fink М.Г. et al., 1985).

Таблица 5.1

Основные биологические эффекты эйкозаноидов

Значение эйкозаноидов в патогенезе SIRS можно оценить по бла­гоприятному эффекту, который наблюдается у животных с SIRS при введении им ингибиторов циклооксигеназы — ибупрофена, индомета- цина (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Butler R.R. et al., 1983; Beck R.R., Abel F.L., 1987), антагонистов LTD₄/E₄ (Fink M.P., 1991), ингибитора синтеза Tx — имидазола и стероидных противовоспали­тельных препаратов (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985).

ТАФ вырабатывается в тех же клетках, что и эйкозаноиды, а также в мезангиоцитах почечных клубочков (Tolins J.P. et al., 1989), при этом наибольшие его количества синтезируются в ТК (Gordon J.R. et al., 1990).

Основные его биологические эффекты отражены в таблице 5.2, составленной по данным Н. Scherf и соавт. (1986), М.А. Boogaerts (1982), L.M. McManus и S.I. Deavers (1989).

Таблица 5.2

Основные биологические эффекты ТАФ

ТАФ вызывает в клетках:

— в тромбоцитах: секрецию, агрегацию, синтез Тх, связывание фибриногена;

— в моноцитах/Мф: хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксиданиона, дифференцировку, продукцию PG и Тх, усиление двигательной активности;

— в ПМЯЛ: хемотаксис, усиление двигательной активности и адгезии, агрегацию, выделение лизосомальных ферментов, синтез LT, продукцию супероксиданиона;

— в эозинофилах: хемотаксис, синтез LT, продукцию супероксиданиона;

— в эндотелиоцитах: сокращение, прилипание ПМЯЛ, выделение

активатора плазминогена, угнетение продукции PGI₂ и Тх.

ТАФ вызывает в органах:

— в легких: бронхоспазм, отек, застой крови, секвестрацию тромбоцитов, ПМЯЛ, накопление эозинофилов;

— в головном мозге: снижение кровотока, сокращение артериол;

— в желудочно-кишечном тракте: спазм мышц, спазм сосудов, снижение

кровотока в слизистой, изъязвления в желудке и кишечнике;

— в почках: протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации, сосудистой резистентности, почечного кровотока, скорости выделения мочи, экскреции электролитов, сокращение клубочков, вазоконстрикцию;

— в сердечно-сосудистой системе: аритмию и нарушение проводимости, отрицательный инотропный эффект, снижение сердечного выброса, системную гипотензию, вазоконстрикцию;

— в печени: вазоконстрикцию, гликогенолиз;

— в крови: гемоконцентрацию, тромбоцитонению, нейтронению, базопению, повышение уровня глюкозы, лактата, глюкагона, катехоламинов.

Так же как и в отношении эйкозаноидов, применение антагонистов ТАФ в эксперименте приводит к: 1) улучшению перфузии и микро­циркуляции в ткани, 2) уменьшению отека, 3) уменьшению аккуму­ляции ПМЯЛ (Feuerstein G. et al., 1990).

Таким образом, как и для других биологически активных веществ, основными свойствами липидных медиаторов являются вазодилята­ция и повышение проницаемости микрососудов.