Защита мембран биологически активными агентами

Биологические мембраны находятся под постоянной угрозой разрыва под действием вредных веществ, присутствующих в той же самой или в соседних клетках. Эти соединения, обычно свя­зываемые другими мембранами, могут высвобождаться в ре­зультате патологических процессов (инфекции, аллергии или аутоиммунные процессы).

Прежде чем обсудить, что следует делать для защиты мем­браны живых клеток, полезно отметить некоторые детали меха­низма, лежащего в основе повреждения одной клетки другой. Наиболее агрессивны так называемые тучные клетки и их цир­кулирующие аналоги базофильные лейкоциты. (Тучные клетки располагаются у внешней части ткани, их функции мало изу­чены.) Каждая тучная клетка имеет более 5 млн рецепторов антител, известных под индексом IgE. Простое связывание IgE с клеткой само по себе не приводит к высвобождению опасных веществ, необходимо еще, чтобы циркулирующий антиген мог первым связаться с IgE. Образовавшаяся частица активирует бездействующие каналы, по которым в клетку поступают ионы Са²⁺, — процесс, приводящий в том числе к высвобождению связанного гистамина. Присутствующий в клеточной мембране липид фосфатидилхолин способствует образованию этих ка­налов.

Астматический бронхоспазм у человека вызывают вещества с более длительным действием, чем гистамин. Раньше их назы­вали МРВ (медленно реагирующие вещества). Однако в на­стоящее время известно, что причина возникновения бронхо­спазма — четыре лейкотриена — выделенные из легких челове­ка соединения, родственные простагландинам. Из них самый типичный лейкотриен D (14.21) [Morris et al., 1980].

Мощный и избирательный ингибитор биосинтеза лейкотрие- нов — 5,6-метано-производное лейкотриена А4 (приставка мета­но- в данном случае означает наличие трехчленного цикла, об­разованного двухвалентным заместителем группой СН₂) [Nico- laou, Petasis, Seitz, 1981].

В отсутствие эффективных антилейкотриеновых препаратов в клинике астматические явления в большинстве случаев ус­пешно снимают ингаляциями интала (14.23) (хромолин натрия) [Сох, 1967; Howell, Altounyan, 1967]. Этот препарат предотвра­щает разрыв тучных клеток легких, по-видимому, за счет влия­ния на транспорт кальция [Johnson, 1978]. Это соединение лишь прекращает приступ, но не препятствует его повторению.

Действие интала строго направлено, он не защищает тучные клетки кожи и не всасывается при пероральном приеме. Весьма

успешно его применяют для предупреждения сенной лихорадки и в качестве профилактического средства (при пероральном введении) против пищевых аллергенов в кишечнике.

Впоследствии было найдено много аналогов интала (14.23), представляющих собой как бы половину его молекулы. Все они содержат кислотные группы, имеют плоскую структуру и атом азота или кислорода в кольце, расположенном диаметрально противоположно карбонильной группе (С=О). Кроме действия на тучные клетки, некоторые из этих препаратов защищают плазматические мембраны лимфоцитов. В большинстве случаев результаты их клинического применения оказались неожидан­ными. Так, 2-(орто-пропоксифенил)-6-оксо-8-азапурин (14.24) из серии 8-азапуринов в 40 раз более эффективен, чем интал [Broughton et al., 1975]. Существенные стерические затруднения, создаваемые изопропилоксигруппой в этой молекуле, выводят бензольное ядро из плоскости пуринового цикла, увеличивая тем самым поверхность молекулы.

При различных патологических состояниях выделяются и многие другие повреждающие агенты, например брадикинин (и иные кинины), некоторые из простагландинов (хотя извест­ны и такие, которые обладают лечебным действием) и даже ионы калия в определенных ситуациях.

Уже утвердилось мнение о том, что стабилизация мембран ЦНС лежит в основе антиэпилептического действия фенобар­битала и фенитоина. Ингибирование агрегации склеротических бляшек вальпроатом натрия и антиаритмическое действие фе­нитоина на сердце являются проявлением их мембранозащит­ных свойств. О роли стабилизации мембран в реализации седа­тивного и общеанестетического действия лекарственных ве­ществ уже говорилось в разд. 15.

Весьма перспективным можно считать и лечение артритов и других воспалительных процессов путем стабилизации мембран.