Цефалоспорины и другие p-лактамные ингибиторы образования клеточных стенок

В 1948 г. Brotzu обнаружил антибиотические свойства плесе­ни Cephalosporium acremonium, активным компонентом которой оказался цефалоспорин С [структура представлена формулой (13.15), где X — аминоаципиновая кислота и Y—ацетоксигруп- па (—ОСОМе)] [Newton, Abraham, 1956].

рины.

Цефалоспорины, так же как пенициллин, блокируют D-ала- нинузнающую полимеразу, ответственную за синтез новой кле­точной оболочки бактерий [Abraham, 1962]. Более дорогостоя­щие, чем пенициллин, и менее активные цефалоспорины обычно не применяют при инфекциях, вызванных грамположительнымн бактериями. Однако они чрезвычайно нужны сравнительно не большому числу больных, чувствительных к пенициллину, хотя следует помнить, о том, что у некоторых людей обнаруживается и чувствительность к цефалоспорину. Гораздо чаще цефалоспо­рины применяют против штаммов Staphylococcus aureus, не чув­ствительных к бензилпенициллину, содержащих действующую только на пенициллины [5-лактамазу (так называемую пеницил- лазу). Учитывая тот факт, что существуют штаммы, содержа­щие цефалоспориназы, прежде чем начинать лечение, следует проводить первичные проверки в патолабораториях. Цефаман- дол и цефо^ситин (см.

В табл. 13.2 представлены химическая структура и между­народные названия основных типов цефалоспоринов.

Цефалоти н — первый полусинтетический цефалоспорин, более других устойчив к действию [5-лактамазы стафилококков

Таблица 13.2. Антибиотики группы цефалоспорииа

¹ Цефарипин действует аналогично.

² Аналогичным действием при пероральном введении обладают цефаклор, цефадрок- сил, цефрадин.

и наиболее широко применяется в медицинской практике. Вво­дится внутривенно, так как плохо всасывается при пероральном введении, а внутримышечные инъекции болезненны.

Цефалоридин — также один из первых синтетических цефалоспоринов, его биологическое действие сходно с действием цефалотина, но изменения структуры молекулы привели к уменьшению болезненности внутримышечных инъекций. Он обладает токсическим действием на почки. Цефалексин — первый цефалоспорин для перорального применения, содержит, подобно ампициллину (13.9) в боковой цепи глицин. Он эффек­тивнее всего действует против грамположительных микроорга­низмов и похож на цефалотин, но слабее последнего. Для уменьшения выведения всех этих антибиотиков с мочой их вво­дят вместе с пробенецидом (3.16).

Цеф а мандол — первый цефалоспорин, уничтожающий грамотрицательные микроорганизмы, — действие, еще более сильно выраженное у цефотаксима и цефуроксима. Эти лекар­ственные препараты вводятся в инъекционной форме, они очень эффективны при нозокомиальных инфекциях и являются аль­тернативой для группы карбенициллина. Применяют их и в ка­честве уроантисептиков.

Цефокситин (13.16) выделен не из грибка, а из бактерий (Streptomyces sp.), содержащих цефомицин, в молекуле которо­го, как и у цефалоспорииа С, в боковой цепи находится амино­адипиновая кислота. При замене этой боковой цепи получается цефокситин, высокоэффективный против грамотрицательных (но не грамположительных) микроорганизмов (вводят внутри­мышечно).

О цефалоспоринах см. Neu (1982) и Morin, Gorman (1982).

Механизм действия (i-лактамных антибиотиков. Двойная связь в шестичленном цикле молекул цефалоспоринов, по-види­мому, активирует р-лактамную группу аналогично торзионному эффекту, который оказывает пятичленный цикл пенициллинов [Sweet, Dahl, 1970]. Перемещение двойной связи в положение 2, 3 лишает соединение биологической активности. Предполага­ют, что на ацилирующую способность цефалоспоринов, усилива­ющуюся двойной связью в положениях 3 и 4, влияет делокализа­ция электронов, вызванная енаминовым сопряжением вне лак­тамного цикла [Sweet, Dahl, 1970]. Однако после создания дру­гих типов ^-лактамных противобактериальных агентов стало очевидно, что не только эта структура определяет взаимодейст­вие лекарственного вещества и полимеразой клеточной стенки. Прежде всего вызывает удивление тот факт, что наличие в сое­динении даже такого простого цикла, как азетидин-2-он, может обеспечивать ему пенициллиноподобную активность, как, напри­мер, у азтреонама (13.17) [Kamiya et al., 1981; Cohen, 1983].

Молекула синтетического соединения 2-пентилпенема (13.18, б) отличается от пенициллина наличием двойной связи, рас­положенной, так же как в цефалоспорине. Это вещество до­вольно стабильно и его антибактериальная активность сравнима с таковой пенициллина. Как и у пенициллина, активен только (5R) энантиомер [Lang et al., 1979]. Структура этого соедине­ния удивительно проста, более того, антибактериальная актив­ность сохраняется даже у соединения (13.18, а), в котором отсутствует пентильный заместитель.

атомами. Атом азота в двух изомерных карбапенемах (13.19} и (13.20) также пирамидален. Все три соединения обладают умеренной устойчивостью к гидролизу, как и пенициллин. Изу­чение этих соединений показало, что два из них (13.18, а) и (13.19) обладают антибактериальным действием, тогда как соединение (13.20) его не имеет [Pfaendler et al., 1981]. На основании этих данных был сделан вывод, что ни умеренная активность fl-лактамной группы, ни пирамидальная геометрия атома азота не могут объяснить или предсказать антибактери­альную активность пенициллиноподобных соединений. Cohen (1983) предполагает, что искомый определяющей фактор — это конформация карбоксильной группы, которая, видимо, должна быть в экваториальном положении в соединениях, обладающих антибактериальным действием, как в (13.18) и (13.19), а не в аксиальном, как в (13.20). Однако в молекуле пенициллина (в растворе) конформация этой группы не фиксирована.

В настоящее время ряд новейших ^-лактамных препаратов проходит клинические испытания (см. клавулановая кислота в разд. 13.1). Латамоксеф (13.21)—полусинтетический аналог цефалоспоринов, в молекуле которого атом серы заменен ато­мом кислорода (ср. со структурой цефамандола, табл. 13.2). Так как он лучше других цефалоспоринов проникает в СМЖ, его применяют для лечения менингита [Schaad, 1981; Neu, 1982]. Тиенамицин (13.22,а)—карбапенем, выделенный из

Streptomyces cattleya, обладает широким спектром действия и высокоэффективен против Pseudomonas. Поскольку он ацили­рует собственную аминогруппу, он нестабилен в концентриро­ванных растворах, но его амидиновое производное (13.22,6) более стабильно.

Более подробно о новых р-лактамных антибактериальных агентах см. Neu (1982).

Ванкомицин (ОММ около 1500)—хлорированный поли- фениловый эфир, в состав молекулы которого входят углеводный остаток и аминокислотная боковая цепь, выделен из Streptomy­ces orientalis. О строении его молекулы см. Sheldrick и сотр. (1978). Ванкомицин соединяется с D-аланил-П- аланиновым участком мономера, служащего исходным соединением для построения клеточной стенки бактерий, поэтому растущие клетки погибают вследствие раз­рыва плазматической мембраны [Anderson et al., 1965]. Этот лекарственный препарат вводят внутривенно, но никогда не сочетают с другими препаратами, усиливающими его нефро- и ототоксичность. Ванкомицин, как правило, назначают только больным, инфицированным резистентными стафилококками, если эта резистентность вызвана не ^-лактамазой.

Бацитрацин, выделенный из В. subtilis, представляет со­бой декапептид, содержащий четыре остатка D-аминокислот и тиазолиновый цикл. Механизм его действия заключается в обра­зовании комплекса с переносчиком углеводов — ундекапренил- пирофосфатом, в плазматической мембране, т. е. вмешательстве, в раннюю стадию синтеза клеточной стенки {Stone, Strominger, 1971] (разд. 5.3). Для осуществления этого процесса требуется присутствие ионов двухвалентного металла (разд. 11.9). Из-за высокой нефротоксичности бацитрацин применяют только в ка­честве основного компонента антисептических мазей.

Фосфономицин (13.23), 1,3-эпоксипропилфосфоновая кислота, выделен из вида Streptomyces. Подобно фосфоенолпи- рувату он ковалентно связывается с остатком цистеина в УДФ- ацетилглюкозаминпирувилтрансферазе. В результате этого инги­бируется ранняя стадия биосинтеза пептидогликана и предотвра­щается образование новой клеточной стенки. В Италии его применяют в педиатрии, например для лечения менингита, выз­ванного грамотрицательными бактериями [Kahan et al., 1974].

13.3.