А. Модифицированные пенициллины.

Бензилпенициллин до настоящего времени является антибиотиком, наибо^е широко используемым в медицинской практике, особенно для инъекций, тогда как пенициллин V, т. е. феноксиметилпешфиллин (13.4; R = C₆H₅OCH₂CO—), чаще применяют перорально.

Устойчивые к кислому гидролизу и легко инактивируемые ^-лактамазой амоксициллин (13.9, а) и ампициллин (13.9,6) подобно пенициллину прекрасно всасываются при пероральном введении, особенно ампициллин. Введение основной группы в молекулу обеспечивает ряду амоксициллинов широкий спектр активности, и они значительно превосходят традиционные бен­зилпенициллин и пенициллин V, действуя на многие виды грам­отрицательных микроорганизмов. Однако в связи с отрица­тельным побочным действием на флору кишечника в некоторых случаях (когда заражение вызвано не грамотрицательными бак­териями) их применять не следует.

/X

В противоположность этому рдду пенициллинов группа ме- тациллина обладает узким спектром действия и эффективна

при инфёкциях, вызванных Staphylococcus aureus, содержащих р-лактамайу и, следовательно, устойчивых к действию бензилпе­нициллина. Необходимость в таких антибиотиках связана с по­явлением в больницах резистентных микроорганизмов, являю-

Включены в качестве заместителя (R—) в (13.4, а)

щихся причиной контагиозных нозокомиальных инфекционных заболеваний. Первый представитель этого ряда метициллин, 6-(2,6-диметоксибензамидо) пенициллановая кислота, легко гид­ролизуется в желудке. Поэтому его заменили оксациллины (13.10), проявившие высокую эффективность при пероральном введении. Наиболее сильным и эффективным антибиотиком из группы оксациллинов является диклоксациллин (13.10,в), одна­ко по действию на нерезистентные виды стафилококков даже он не может сравниться с бензпенициллином. Низкая всасывае­мость нафциллина, еще одного представителя этой группы, ограничивает его применение.

Существуют типы Staphylococcus aureus, резистентность которых обусловлена иными факторами, возможно, изменениями в составе клеточной стенки. Эти линии стафилококков, часто встречающиеся в больницах, устойчивы также и к действию це- фалоспоринов, эритромицина, аминогликозидов и тетрацикли- нов. Эффективен против них лишь довольно неизбирательный антибиотик ванкомицин (разд. 13.2), но обычно можно приме­нять и такие синтетические противобактериальные препараты, как нитрофурантоин и триметоприм.

Методами рентгеноструктурного анализа, ЯМР- и ИК-спект- роскопии установлено [Blanpain et al., 1980], что устойчивость антибиотиков группы метициллина к биодеградации связана в первую очередь с ригидностью боковой цепи, обусловленной силами ван-дер-ваальсовых взаимодействий, и не дающей воз­можности сближения ^-лактамного цикла лекарственного веще­ства и активного центра фермента.

Антибиотики группы карбенициллина чрезвычайно эффек­тивны против грамотрицательных микроорганизмов, цключая не­чувствительные к действию антибиотиков группы амоксицилли- на, а именно Pseudomonas, Enterobacter, Proteus и Klebsiella, широко распространенные относительно безвредные микроорга­низмы, опасные для больных, чья иммунная система частично подавлена (например, после прививок). Препараты группы карбенициллина не активны при пероральном применении, лег­ко разрушаются ^-лактамазой и не действуют на некоторые распространенные грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus.

Однако для больных они зачастую спасительны. Этерифика­цией карбоксильной группы карбенициллина (13.11) получают лекарственные вещества, эффективные при пероральном при­менении. Наиболее активные представители этой группы анти­биотиков— тикарциллин (13.12) и пиперациллин (13.13).

Таким образом, создание полусинтетических антибиотиков значительно расширило область терапевтического применения пенициллинов, ограниченное, однако, их высокой стоимостью. Для уменьшения выведения пенициллинов через почки препара­ты группы амоксициллина назначают перорально вместе с про- бенецидом (3.16).

В структуре молекул всех применяющихся в клинике пени­циллинов рядом с ацильной группой в положении 7 находится ароматический цикл. Наличие аналогичного фрагмента в цефа- лоспоринах позволяет предположить существование плоского участка в структуре рецептора, с которым они взаимодействуют.

В последнее время практикуется совместное применение пенициллина с клавулановой кислотой (13.14), выделенной из Streptomyces clavuligerus. В структуру этого соединения, обла­дающего слабой противобактериальной активностью, входит (1- лактамный цикл, что обусловливает ее способность сильно инги­бировать (1-лактамазу. Совместное введение ампициллина или амоксициллина и клавулановой кислоты дает ярко выраженный синергический эффект.

Пролекарства, превращающиеся в пенициллины, рассмотре­ны в разд. 3.6.

Более подробно о (1-лактамных антибиотиках см. Morin, Cor­man (1982).

13.2.