Б. Споровики.

В сравнении со жгутиковыми эти простейшие ведут более спокойное существование, однако имеют более сложный жизненный цикл. Род Plasmodium вызывает различ­ные виды малярии.

Акридины приобретают высокую антималярийную актив­ность при введении в их молекулу в положение 9 боковой цепи основного характера.

Акрихин, применявшийся с 1933 г., не получил такого широ­кого распространения, как значительно менее активный хинин, из-за побочного эффекта — способности придавать коже жел­тую окраску. В начале 1940-х годов был получен более простой бесцветный аналог акрихина — хингамин (10.31) (7-хлоро-4-о-

диэтиламино-ос-метилбутиламинохинолин). В настоящее время его широко применяют при лечении малярии, хотя и в более вы­соких дозах, чем акрихин, который до сих пор выпускается про­мышленностью. Эти противомалярийные препараты не облада­ют трипаноцидным действием, а трипаноциды не проявляют противомалярийной активности.

В то время как противомалярийные препараты, нарушаю­щие метаболизм фолиевой кислоты (пириметамин, сульфади- азин, бигумаль см. разд. 9.3.3) поражают шизонтов только на стадии их деления, лекарственные вещества, соединяющиеся с нуклеиновыми кислотами (особенно акрихин, хингамин), и хи­нин уничтожают шизонтов на любой стадии [Josephson et al., 1953] при условии, что эти препараты попадают в эритроциты. Благодаря высокой избирательности, акрихин и хингамин в дозах, эффективно поражающих шизонтов, находящихся в эритроцитах (трофозоитов), не приносят вреда организмам-хо­зяевам (млекопитающим и птицам).

Принято считать, что противомалярийное действие акрихи­на и хингамина в основном обусловлено их способностью со­единяться с ДНК паразита. Плоский ароматический цикл (в обоих случаях) интеркалирует, и основная группа образует ионную связь с фосфатной группой ДНК [O’Brien, Olenick, Hahn, 1966; Waring, 1970]. Lerman (1963) показал, что интер- каляция акрихина происходит в ДНК так же легко, как и у простых акридинов (разд. 10.3.2). Об аналогичной интеркаля­ции хингамина свидетельствует понижение скорости седимента­ции, увеличение вязкости и повышение температуры плавления ДНК- Хингамин плохо реагирует с одноцепочечной ДНК [Alli­son, O’Brien, Hahn, 1965]. Он ингибирует бактериальную ДНК-полимеразу, соединяясь с ДНК-стартером [Cohen, Yiel­ding, 1965]. С ДНК Plasmodia эксперименты не проводились. Эти три противомалярийных средства ингибируют включение фосфата (³²Р) в ДНК и РНК Pl. gallinaceum у цыплят при концентрации 10~⁵ М и в Pl. berghei, паразитирующих в крови [Schellenberg, Coatney, 1961]. Следует отметить, что 8-амино­хинолин, обладающий гаметоцидным действием, не ингибиру­ет включение фосфора.

Боковая цепь акрихина и хингамина, содержащая два ато­ма азота, разделенных четырьмя атомами углерода, напомина­ет путресцин (1,4-диаминобутан), который вырабатывается ор- нитиндекарбоксилазой малярийных паразитов.

Хингамин обладает сильным ингибирующим действием на этот фермент, декарбоксилирующий орнитин (10.32). Это свой­ство может быть важным для терапевтического действия [Кб- nigk, Putfarken, 1983J.

Боковая цепь, являющаяся важной частью молекул акрихи­на и хингамина, связывается с двумя смежными (по вертика­ли) фосфатными анионами одной и той же цепи ДНК. Более простые диамины, например этилендиамин, прочно связывают­ся (и придают жесткость) с одноцепочечными полинуклеотида­ми, а также со спиралью ДНК. Длины дикатнона этилендиами- на достаточно для связывания соседних анионов (расстояние между ними 0,7 нм), но мало для связывания двух цепей двой­ной спирали ДНК через малую бороздку (1,0 нм) [Gabbay, 1968J. Расстояние между атомами азота боковой цепи хингами­на по данным рентгеноструктурного анализа 0,554 нм [Preston, Steward, 1970J; расстояние в молекуле акрихина лишь слегка отличается.

Ионизационные свойства боковой цепи акрихина также свя­заны с его активностью. рКа атома азота на свободном конце боковой цепи составляет 10,48, а на фиксированном конце — только 7,9 (при 20°, ср. 10,1 и 7,0 для этилендиамина). Оба конца боковой цепи ионизированы при pH 7 (см. табл. 10.3). При любом укорачивании боковой цепи более низкое значение рКа значительно понижается, в результате чего и степень иони­зации и эффективность противомалярийного действия резко уменьшаются [Albert, 1966J. Такое понижение обусловлено ку­лоновским эффектом (сила отталкивания между одноименными зарядами изменяется обратно пропорционально квадрату рас­стояния).

Хинин (10.33) до сих пор применяют для лечения разных видов малярии, устойчивых к действию хингамина. Хинин очень, незначительно интеркалирует в ДНК, механизм его действия на паразитов до сих пор не установлен, но он отличен от механиз­ма действия хингамина [Estensen, Кгеу, Hahn, 1969J. Хинин необходимо принимать большими дозами, так как большая его часть окисляется (в положении 2) печенью больного, а про­дукт реакции не обладает противомалярийным действием. Этот дефект удалось устранить путем введения в положение 2 заместителей, не поддающихся окислению.

Период полураспада мефлохина в человеческом организме в среднем 15 дней. В противоположность хинину мефлохин име­ет высокий терапевтический индекс. Интенсивные клинические исследования показали, что мефлохин безопасен и эффективен при лечении малярии, вызванной и falciparum и vivax, несмот­ря на то, что они устойчивы к действию хингамина. Поскольку слишком беспорядочное употребление мефлохина может приве­сти к вырабатыванию устойчивости к этому препарату, мефло­хин успешно применяют для лечения видов малярии, вызван­ных устойчивыми к хингамину штаммами Plasmodium. В про­филактических целях его назначают в комбинации с парой ле­карственных препаратов пириметамин — сульфадоксин для то­го, чтобы понизить вероятность развития устойчивости к мефло- хину (в соответствии с принципами, изложенными в разд. 6.5). Подробнее о клиническом использовании мефлохина см. Schmidt и сотр. (1978); полные сведения о мефлохине можно найти в материалах WHO (1983).

При переходе от хинина (10.33) к мефлохину (10.34) про­исходит заметное упрощение фармакологически активной груп­пы —О—С—С—N—, свойства которой уже обсуждались в разд. 7.2; однако возможны и дальнейшие упрощения в соответ­ствии с принципами, изложенными в разд. 7.3. Ученые, создав­шие препарат мефлохин, провели исследования с целью упро- шения боковой цепи и ядра молекулы препарата с сохранени­ем его противомалярийной активности. Размыкание пипериди­нового цикла с образованием диалкиламинометильной группы привело к созданию такого препарата, как WR 30090, представ­ляющего собой хинолиновый аналог соединения (10.36) и об­ладающего высокой противомалярийной активностью (что под­твердили клинические испытания).

Наличие подобных боковых цепей придает и негетероцикли­ческим соединениям противомалярийные свойства. Хорошие ре­зультаты были получены при лабораторных и полевых испыта­ниях против инфекций, вызванных Pl. falciparum, таких фенант­реновых препаратов, как WR 33063 (10.35) [Canfield, Rozman, 1974] и WR 122455, 3,6-бис (трифторметил-а, 2-пиперидил-9-фе- нантренметанол) [Rinehart, Arnold, Canfield, 1976]. Хинолин также можно заменить нафталином, так как 3-(дибутилами- но(-5,7-дихлор-1-нафтил-3-(пара-хлорфенил)пропан-1-ол (10.36) высокоактивен по отношению к Pl. berghei у мышей и терапев­тически эквивалентен хинолиновому препарату с аналогичными заместителями [Shamblee, Gillespie, 1979].

10.3.6.