А. Жгутиковые.

Потребление огромного количества пищи трипаносомами, необходимое для их постоянного движения, всегда обращало на себя внимание исследователей (разд. 4.9). Именно на эту «ахиллесову пяту» и воздействуют трипаноцид- ные препараты, содержащие мышьяк, особенно меласопрол (13.3).

либо подавлять избыточный углеводородный метаболизм пара­зитов [Williamson, Macadarn, Dixon, 1975].

При американском трипаносомозе эффективно воздейству­ющее на Т. cruzi соединение нифуртимокс (6.20), которое не ионизируется. Для профилактики и лечения африканской сон­ной болезни используют сурамин (6.8), анионное лекарственное вещество и пентамидин (10.27), являющийся катионом. Арома­тические амидины — это сильные. основания (рКа И); хинапи- рамин и этидиум — четвертичные аммониевые основания, нахо­дящиеся в равновесии с псевдооснованиями (разд. 10.2), Крупный рогатый скот лечат диминазеном (10.28), этидиумом (10.23) и хинапирамином (10.29); эти лекарственные препара­ты действуют также на разновидности простейших, заражаю­щих лошадей и верблюдов. Биологическая природа трипаносо­моза рассматривалась в разд.

Поскольку патогенные трипаносомы трудно культивировать in vitro, большинство опытов было поставлено на родственном им простейшем Crithidia oncopelti (известном также под на­званием Strigomonas), который легко выращивать. Впослед­ствии эти трудности удалось преодолеть, и в настоящее время опыты проводятся на высокопатогенных трипаносомах (Тг. rhodesiense). Исследовали in vitro действие лекарственного ве­щества на: а) потерю подвижности трипаносом как показатель нарушения энергетического метаболизма и б) заражаемость мышей как показатель нарушения процесса деления клеток. Третий тест — лечение зараженных штаммов Тг. rhodesiense мы­шей исследуемыми лекарственными препаратами. Было уста-

8—734

ИЗ

новлено, что сурамин (6.8) сначала повреждает структуру ри­босом, а затем подавляет деление клетки. Этидиум (10.23) и хинапирамин (10.29) поражают кинетопласт и подавляют деле­ние клеток. Пентамидин (10.27) в основном подавляет глико­лиз, но также повреждает кинетопласт (ДНК) и ядрышки (РНК) [Williamson, Macadam, Dixon, 1975].

Пентамидин быстро поглощается трипаносомами и сразу же проявляет трипаностатическое действие как in vitro, так и in vi­vo [Hawking, 1944]. Через несколько дней паразиты погибают под действием защитных сил организма. Данные о распределении этих и других аминов в трипаносомах можно найти в работе Wil­liamson, Macadam (1965). Излечению способствует еще один косвенный фактор. Паразиты, выжившие после непосредствен­ного воздействия лекарственного вещества, сохраняют инфек- ционность, но при этом они содержат множество гранул с лекар­ственным веществом. Когда некоторые из них погибают, высво­бождается лекарственное вещество, а также антиген, стимули­рующий выработку адекватного количества антител организ­мом-хозяином. Такой опосредованный процесс объясняет замед­ленное развитие лечебного действия диамидиновых лекарствен­ных средств и их пролонгированный профилактический эффект JFulton, Grant, 1965].

Ни пентамидин, ни диминазен не интеркалируют [Waring, 1970], но оба они способны связываться в малой бороздке кольцевых спиралей ДНК кинетопластов, причем сшивка осу­ществляется путем присоединения каждой амидиновой группы к фосфатному аниону [Festy, Sturm, Daune, 1975]. Еще более ражную роль при лечении играет их способность избирательно тормозить метаболизм углеводов посредством ингибирования ос-глицерофосфатдегидрогеназы, даже при разбавлении 2 мкМ {Fairlamb, Bowman, 1975], благодаря противодействию ко­ферментному эффекту спермидина (11.5) [Bacchi, 1981].

Алифатические полиамины, так же как и диамидины, отно­сятся к соединениям, действующим на ДНК- Как показали ре­зультаты рентгеноструктурного анализа, спермин, широко рас­пространенный в природе [Cohen, 1971], соединяется с ДНК, стягивая двойную спираль по малой бороздке и образуя ион­ные связи с фосфатными анионами [Suwalsky et al., 1969]. Расстояние между фосфатными группами составляет 1,0 нм в малой бороздке и 2,0 нм в большой. Исключительная прочность цонных связей, образуемых амидинами, обсуждалась в разд. 8.4.

Кроме трипаносомоза, диамидины применяют для лечения других протозойных болезней крупного рогатого скота, особен­но группы «пироплазмозов», вызываемых простейшими видами

Babesia и Theileria. Помимо пентамидина и диминазена хоро­шие результаты получены при использовании амикарбалида [Ы,Ы'-ди-(3-амидинофенил) мочевина] и родственного ему ими- докарба. Диамидины также успешно применяют для лечения лейшманиозов человека, которые не поддаются действию препа­ратов сурьмы.

Возвращаясь к трипаносомозу и широко используемому ани­онному трипаноцидному препарату сурамину (6.8), следует от­метить, что особенность структуры этого лекарственного веще­ства заключается в том, что удаление двух метальных групп приводит к полной потере его активности.

При онхоцеркозе после ослабления диэтилкарбамазином (6.35, б) микрофилярий макрофилярии легко поражаются су­рамином.