Лекарственные вещества, блокирующие действие дигидрофолатредуктазы

Фолиевая кислота — незаменимый провитамин для человека и других млекопитающих, недостаточность которого быстро приводит к макроцитарной анемии и заболеваниям желудочно- кишечного тракта.

Птеридины в организме играют важную роль как катализа­торы синтеза пуринов и пиримидинов, поэтому различные анало­ги фолиевой кислоты были испытаны в качестве потенциальных противоопухолевых средств. Высокую активность проявил ами- ноптерин (производное фолиевой кислоты, в котором оксогруппа в положении 4 замещена аминогруппой). Клинические испыта­ния, проводившиеся с 1958 г., показали, что большей избира­тельностью действия обладает метотрексат (9.29), поэтому в настоящее время именно его применяют в онкологии. Это соеди­нение, созданное Seeger и сотр. в 1949 г., отличается от фо­лиевой кислоты всего лишь двумя заместителями: оксогруппа в положении 4 заменена аминогруппой, а атом водорода в по­ложении 10 — метильной группой. В организме метотрексат час­тично превращается в производное, содержащее два дополни­тельных глутаминовых остатка [Covey, 1980].

Метотрексат вызывает заметную ремиссию симптомов остро­го лимфоцитарного лейкоза у больных молодого возраста [Far­ber, 1952] и в настоящее время он является ведущим лекарст­венным препаратом для лечения этого заболевания. К сожале­нию, лейкозные клетки постепенно вырабатывают резистентность к метотрексату. Это преодолевается с помощью последующей комплексной лекарственной терапии. Вначале проводится очень короткий курс сильнодействующего препарата — винкристина (5.18,а) (разд. 5.4.7). Затем начинают длительное лечение мето­трексатом, часто в сочетании с каким-либо синергистом, обычно 6-меркаптопурином [Skipper, Schabel, Wilcox, 1964].

При двух других типах рака лечение метотрексатом приво­дит к полному излечению. Хориокарцинома (быстрорастущая злокачественная опухоль), появляющаяся во время беременности и обычно быстро приводящая к летальному исходу, полностью излечивается метотрексатом [Ross et al., 1965]. До применения этого препарата из каждых шести женщин, пораженных этим типом рака, пять умирали в течение года. Злокачественная лимфома, обнаруженная Беркиттом у африканских детей, про­живающих в областях с жарким и влажным климатом, часто начинается с подчелюстных желез, а затем быстро распростра­няется по всему организму и обычно приводит к смерти боль­ного в течение шести месяцев. Метотрексат оказывает сильное- действие на лимфому Беркитта и во многих случаях приводит к полному выздоровлению [Bertino, Johns, 1967].

Метотрексат обладает умеренной избирательностью дейст­вия. Длительное применение его в больших дозах разрушает эритроциты, приводит к макроцитарной анемии; позже умень­шается образование лейкоцитов. Несмотря на это, терапевти­ческая широта и эффективность метотрексата были значитель­но повышены так называемой программой спасения.

При этом курсе терапии делают инъекции цитроворум-фак- тора (5-формилтетрагидрофолиевая кислота) (9.20) спустя день после временного прекращения введения метотрексата. Так, например, развитие остеогенной саркомы у больных молодого возраста можно контролировать с помощью высоких доз мето­трексата, в сто раз превышающих обычную безопасную дозу, если в курс лечения ввести «периоды спасения» инъекциями цитроворум-фактора. Применение темидина с метотрексатом и цитроворум фактором

(9.29)

может защитить организм от истощения тимина, при этом ле­чебный эффект достигается за счет недостаточности пуринов, что, по-видимому, обеспечивает большую избирательность дей­ствия препаратов [Frenkel, Hitchings, 1957; Tattersall, Jaffe, Frei, 1975].

Метотрексат используют также при лечении псориаза, рас­пространенного и трудноизлечимого кожного заболевания [Weinstein, 1977]. При псориазе вследствие избыточного обра­зования дигидрофолатредуктазы деление клеток эпидермиса происходит каждые 3 дня вместо 27 дней в норме. Лекарствен­ный препарат необходимо принимать систематически; наличие побочных эффектов ограничивает продолжительность лечения.