Рецепторы ГАМК и бензодиазепины
Из всех существующих в ЦНС нейромедиаторов у-амино- масляная кислота (ГАМК) наиболее доступна для исследования. Она служит передатчиком нервных импульсов в системе тормозных нейронов В непосредственной близости ОТ СПИННОГО' мозга и участвует в пресинаптическом интраспинальном торможении.
По меньшей мере в 12 образованиях мозга, в том числе в основных эфферентах клеток коры мозжечка, ГАМК служит тормозным нейромедиатором. Для изучения ГАМКергической передачи обычно используют алкалоиды судорожного действия пикротоксин бикукулин, в медицине не применяющиеся [Curtis et al., 1971].Для этой же цели используют более простые соединения, например мусцимол, воспроизводящий эффекты ГАМК, и окси- аминоуксусную кислоту, тормозящую обратный захват ГАМК [Johnston, 1978; Iversen, 1978]. Нипекотовая кислота (12.92) (пиперидин-3-карбоновая кислота) также тормозит захват ГАМК в пресинаптических нервных окончаниях, не влияя на соответствующие постсинаптические рецепторы. Однако изомерная пиперидин-4-карбоновая кислота (изонипекотовая кислота) представляет собой специфический высокоактивный агонист постсинаптического рецептора ГАМК. По-видимому, ГАМК существует в двух различных конформациях, взаимодействующих с пре- и постсинаптическими рецепторными мишенями [Krogsgaard-Larsen, Scheel-Kriiger, Kofod, 1979].
Аналог ГАМК, цис-4-аминокротоновая кислота, существует в сложенной конформации (12.94) и биологически неактивна.
тогда как транс-изомер (12.93) влияет на центральную нервную систему млекопитающих так же активно, как и ГАМК- Это указывает на необходимость растянутой, а не сложенной конформации ГАМК [Johnston et al., 1975].
Обычное физиологическое действие ГАМК связано с влиянием на рецепторный комплекс, имеющий более сложную структуру, чем никотиновый холинорецептор.
В нем расположены рецептор для ГАМК, рецептор для бензодиазепинов и третий участок, связывающий пикротоксин: все три рецептора расположены вокруг входа в канал для ионов хлора; (Cl~) [Olsen,1982] . Вначале предполагалось, что существует несколько типов ГАМК-рецепторов [Hill, Bowery, 1981] и бензодиазепиновый рецептор. Однако тщательные кинетические исследования показали наличие отдельной популяции бензодиазепинового рецептора, существующего в двух конформациях. Агонисты бензо- диазепиновых рецепторов сибазон (12.95), а также их антагонисты, известный под названием RO 15-1788 (12.96), индуцируют взаимный переход этих двух конформационных состояний [Chiu, Dryden, Rosenberg, 1982]. В конформации, обладающей высоким сродством к ГАМК, бензодиазепиновый рецептор облегчает ГАМКергическую передачу и повышает проводимость для ионов хлора. Бензодиазепиновый антагонист (12.96) неактивен, видимо, из-за затрудненной пространственной конфигурации молекулы. Метиловый эфир 6,7-диметокси-4-этил-[5-кар- болин-3-карбоновой кислоты (12.99), вызывающий судороги, связывается с бензодиазепиновым каналом таким образом, что закрывает ионный канал для ионов хлора [Chiu, Rosenberg,
1983] .
(12.96)
Баклофен, ^-(пара-хлорфенил)производное ГАМК, — единственный аналог ГАМК, применяющийся в клинической медицине; используется для ослабления спастических состояний после повреждений ЦНС и при рассеянном склерозе [Davidoff,
1978].
Бензодиазепины. История этих широко известных веществ^ началась с открытия Sternbach в 1959 г. хлозепида (12.97), который был применен в клинике в качестве транквилизатора [Tobin, Lewis, 1960]. Впоследствии был синтезирован и испытан в клинике его более активный аналог—сибазон (12.95) [Randall, 1961]. Бензодиазепины используют в качестве седативных, снотворных, противосудорожных, антифобических средств и миорелаксантов, пригодных для премедикации.
У разных веществ то или иное свойство превалирует над другими. В качестве снотворных препаратов, применяемых в высоких дозах, специально отбирались вещества с относительно коротким сроком действия: из них следует отметить нитразепам (12.98), флунитразепам, флуразепам и темазепам. Для лечения эпилепсии предпочтительнее клоназепам. В разделе 3.6 отмечалось, что хлозепид, сибазон и темазепам метаболизируют в организме до нордазепама (3.47), период полусуществования которого в плазме крови 90 ч и который, видимо, является активным началом всех вышеуказанных соединений.
Этиловый эфир карболин- 3-карбоновой кислоты
(12.99)
В умеренных дозах действие бензодиазепинов сходно с действием снотворных веществ типа барбитуратов, однако, в отличие от них первые более избирательны, так как с повышением дозы не становятся токсичными для больных. Для общего наркоза вместо тиопентала можно применять диазепам внутривенно. Установлено, что барбитураты влияют на чувствительные к пикротоксину рецепторы, входящие в состав ГАМК-ре- цепторного комплекса [Olsen, 1982], усиливая действие ГАМК. Этот эффект стереоспецифичен и характерен для (S)-изомера этаминала [Huang, Barker, 1980]. Вклад рецепторов ГАМК в эффекты барбитуратов, по-видимому, незначителен, учитывая, что последние считаются структурно-независимыми липофильными веществами (разд. 15.0).
Бензодиазепины вначале относили к транквилизаторам, затем к малым транквилизаторам, однако скорее всего они являются седативными веществами. Для лечения психозов их не- применяют.
Бензодиазепины связываются с рецептором в непосредственной близости от участка связывания ГАМК. Тем самым они: могут увеличивать проницаемость нейрональных мембран для? ионов хлора и усиливать индуцированную ГАМК стабилизацию^ электрического потенциала клетки — фактора, снижающего ее- возбудимость [Simmonds, 1980]. Некоторые исследователи считают, что природным лигандом бензодиазепинового участка связывания в рецепторе ГАМК служит белок, названный моду- лином [Costa, Di Chiara, Gessa, 1981], или непентин [Wolf,.
Nixon, 1981], другие называют выделенный из мочи человека этиловый эфир карболин-3-карбоновой кислоты (12.99), обладающий сродством к бензодиазепиновому рецептору [Braestrup,. Nielsen, Olsen, 1980].Макроциклический лактон ивермектин, все чаще используемый в качестве высокоизбирательного инсектицида и глистогонного средства, представляет собой агонист ГАМК в периферической нервной системе насекомых и нематод. Он не действует на гельминтов и ленточных червей, содержащих другие нейромедиаторы. У млекопитающих ГАМКергическая передача ограничена ЦНС и поэтому от ивермектина, применяемого для? лечения сельскохозяйственных животных, их защищает ГЭБ,. Вещество липофильно, и после однократного введения внутрь, или подкожно его эффекты сохраняются в течение нескольких? недель.
Подробнее о бензодиазепинах см. Garattini, Mussini, Randall (1973) и Usdin и сотр. (1983).
12.8.