Геометрическая изомерия

Геометрические изомеры возникают, если свободное враще­ние атомов в молекуле ограничено вследствие наличия двойной связи. Примером такой пары изомеров могут служить малеино­вая (12.23) и фумаровая (12.24) кислоты (цис- и транс- соот­ветственно).

Цис- и транс-изомеры можно легко разделить кристаллиза­цией или хроматографически. Общего метода для превращения одного изомера в другой не существует, однако при нагревании, как правило, образуется наиболее стабильный изомер, а под действием света — менее стабильный. Зрение человека зависит от превращения 11-цис-изомера ретиналя в 11-транс-форму под действием света. Как только возбуждающий луч света исчезает,

этот каротиноидный пигмент снова переходит в цис-форму, пре­рывая тем сй^ым идущий к мозгу импульс [Gilardi et al., 1971].

Цис- и транс-изомеры существуют и у плоского циклопента­нового кольца, представляющего собой как бы большую двой­ную связь. Хотя циклогексановое кольцо вообще не плоское, оно тем не менее достаточно плоское для образования цис- и транс­изомеров. Так, существуют и доступны как цис- (12.25), так и транс- (12.26) формы диаминоциклогексана.

Стереоизомеры 1,2-диаминоцинлогенсана

Иногда бывает трудно выбрать два из четырех заместителей при двойной связи для определения цис- или транс-конфигура­ции. Правило последовательности предписывает выбирать заме­стителей с наиболее тяжелыми атомами, при этом цис-форма обозначается буквой Z (от немецкого слова zusammen), а транс­форма— буквой Е (entgegen). Иногда в названиях соединений, в которых геометрическая изомерия может проявиться много­кратно, заместитель, имеющий самый маленький номер (по правилу нумерации), обозначают буквой г, а обозначения с-(цис) и t-(транс) перед другими заместителями показывают их положение по отношению к г-заместителю.

Аналогично индол-3-илуксусной кислоте (4.82), стимулирую­щей рост растительных клеток, могут действовать и другие кар­боновые кислоты, карбоксильная группа которых находится под углом к плоскости ароматического кольца. Геометрическая изо­мерия ограничивает возможность такого расположения двух за­местителей, поэтому из коричных кислот активен только цис­изомер [Haagen-Smit, Went, 1935]. У 2-фенилциклопропан-1- карбоновой и 1,2,3,4-тетрагидронафталиден-1-уксусной кислот также активны только цис-изомеры [Veldstra, Van der Weste- ringh, 1951]. На молекулярных моделях видно, что кольцо и кар­боксильная группа в транс-изомере (неактивном) этих веществ лежат в одной плоскости, в то время как в цис-форме (актив­ной) они некопланарны. Впервые указал на эту связь между

209

14-734

некопланарностью и стимулирующей рост активностью Veidstra.

В аналогах ауксинов карбоксильная группа может быть за­менена и на другие электроноакцепторные группы (—CN, —NO₂, —SO3H), при этом биологическая активность лишь не­значительно уменьшается. О связи между структурой и действи­ем в этой серии см. Koepfli, Thimann, Went (1938) и Veidstra (1963).

Геометрическая изомерия стероидов заслуживает специаль­ного рассмотрения. На формуле (12.29) приведена общая струк­тура этой группы природных насыщенных соединений (показана нумерация атомов углерода и буквенные обозначения четырех циклов). В природных стероидах кольца В и С находятся в транс-сочленении, причем оба они закреплены в конформации кресла. В сердечных гликозидах сочленение циклов С и D име­ет цис-конфигурацию, но в гормонах животных, стеринах и желч­ных кислотах — транс-сочленение. У большинства биологически активных стероидов кольца А и В находятся в транс-сочлене­нии («5а»-ряд, называвшийся ранее «алло»). Каждое из колец в молекуле стероидов образует складки, что хорошо видно на боковой проекции формулы (12.30).

Обозначение «5а» говорит о том, что атом водорода в поло­жении 5 находится ниже общей плоскости колец. Все замести­тели, расположенные ниже этой плоскости, обозначаются симво­лом «а», а выше — символом «р». а-Заместители обозначают пунктирными линиями, а ^-заместители — сплошными. Символы а- и ^-используют и для других полициклических соединений, например, тритерпенов и алкалоидов. Сложность строения этих соединений затрудняет использование R- и S-номенклатуры.

Как правило, у млекопитающих высокая биологическая ак­тивность стероидных соединений связана с отсутствием а-заме- стителей в положениях 1, 9, 11—13, 17 и отсутствием р-замести- телей в положениях 4—8, 14, 15.

Различные стероиды отличаются друг от друга в основном заместителями R¹, R² и R³ (12.29), но иногда и степенью нена- сыщенности или наличием других заместителей вне колец. Для того чтобы стероид обладал прогестиновой, андрогенной и кор- тикоидной активностью, как правило, необходимо наличие цик­логексеноновой структуры кольца А. Для проявления активно­сти кортизонового типа необходимы атомы кислорода в положе­ниях 3, 11 и 17 и характеристичная группа —СО—СН₂ОН в по­ложении 17. Андрогенная и кортикоидная активность в большей степени зависит от этих деталей строения молекулы, однако прогестиновая активность сохраняется, если ацетильная группа в положении 17 находится в a-конфигурации, не встречающейся в природных соединениях, а замена метильной группы в поло­жении 18 на этильную приводит даже к усилению этой актив­ности (пероральный контрацептив норгестрел).

Из всех стероидных гормонов наименее жесткие требования к структуре предъявляют соединения, обладающие эстрогенной активностью. При условии ароматизации кольца А и наличии кислой гидроксильной группы в положении 3 строение осталь­ной части молекулы имеет второстепенное значение. В 1938 г. появились простые высокоэффективные бензольные аналоги стероидных эстрогенов. Хотя считалось, что их молекулы по форме похожи на молекулы стероидов, в действительности меж­ду ними не так уж много общего. По данным рентгенострук­турного анализа молекула диэтилстильбэстрола (12.31) имеет транс-конфигурацию, искаженную из-за стерических затрудне­ний, создаваемых метиленовыми фрагментами двух этильных групп. Поэтому два бензольных кольца образуют с этиленовым фрагментом двугранный угол 63°, что делает форму молекулы совершенно не похожей на стероидную.

Диэтилстильбэстрол 3,4-ди (4-гидроксифенил) гекс-3-ен

(12.31), эффективный и недорогой заменитель основного женс­кого гормона эстрадиола (12.32), появился в 1938 г. [Dodds et al., 1938]. Этот синтетический лекарственный препарат, отли­чающийся от природного гормона высокой эффективностью при пероральном применении и большей длительностью действия, стал основным препаратом в эндокринной терапии. Некоторое недоверие к этому препарату возникло на основании двух фак­торов: во-первых, его неограниченно применяли для увеличе­ния веса сельскохозяйственных животных, а во-вторых, были отмечены случаи заболевания раком у женщин, матери кото­рых принимали его во время беременности. Несмотря на это, диэтилстильбэстрол продолжают широко применять и считают безопасным средством; его не назначают только в первые три месяца беременности (что, кстати, в равной степени относится и к природному гормону). О применении его фосфата для лече­ния рака предстательной железы см. разд. 4.2. Сходными эст­рогенными свойствами обладает и дигидропроизводное диэтил- стильбэстрола—синэстрол (12.33, а) (конфигурация 3R, 4S). С эстрогенсвязывающим белком (разд. 2.4) он соединяется сильнее, чем сам диэтилстильбэстрол, а еще сильнее взаимодейству­ет с этим белком его низший гомолог—норгексэстрол (12.33, б) [Landvatter, Katzenellenbogen, 1982].

Сердечные гликозиды рассматриваются в разд. 14.1. Подроб­ное изложение химии и стереохимии стероидов см. Shoppee (1964), биохимии и фармокологии — Briggs, Christie (1977).

Геометрическая изомерия 4-аминокротоновой кислоты, кото­рая помогла определить активную конформацию нейромедиа­тора гамма-аминомасляной кислоты, рассматривается в разд. 12.7.

12.3.